1/11 – Notions essentielles : les spécificités des biosimilaires

Après de multiples rebondissements, la loi de financement de la Sécurité sociale 2022 a autorisé le pharmacien à substituer un médicament biologique par son biosimilaire. Effective depuis le mois d’octobre 2022, cette possibilité a d’abord été restreinte à 2 puis 3 molécules (d’abord filgrastim et pegfilgrastim puis ranibizumab). Depuis le 27 février 2025, la liste des groupes de médicaments biologiques similaires pouvant faire l’objet d’une substitution a été étendue. Désormais, les officinaux peuvent substituer dans neuf groupes. Cette avancée renforce le rôle du pharmacien et impose dans le même temps un accompagnement rapproché des patients. Focus sur une catégorie de médicaments un peu à part.

Médicaments biologiques et biosimilaires : définitions

Qu’est-ce qu’un médicament biologique ?

On parle de médicament biologique par opposition aux médicaments « classiques » obtenus par synthèse chimique. Un médicament biologique, aussi appelé biomédicament, est issu d’une synthèse biologique ayant comme point de départ une source biologique telle des cellules ou des organismes vivants.

Actuellement, la plupart des biomédicaments utilisés en médecine contiennent des substances actives composées de protéines plus ou moins grandes et de structure plus ou moins complexe, comme les hormones (insulines, érythropoïétine, hormones de croissance), les facteurs de coagulation ou les anticorps monoclonaux.

Qu’est-ce qu’un biosimilaire ?

Selon l’article L.5121-1 15 du Code de la santé publique, « un médicament biologique similaire est un médicament biologique de même composition qualitative et quantitative en substance active et de même forme pharmaceutique qu’un médicament biologique de référence mais qui ne remplit pas les conditions pour être regardé comme une spécialité générique en raison de différences liées notamment à la variabilité de la matière première ou aux procédés de fabrication et nécessitant que soient produites des données précliniques et cliniques supplémentaires dans des conditions déterminées par voie réglementaire ».

Autrement dit, lorsqu’un brevet d’exploitation tombe dans le domaine public, les laboratoires pharmaceutiques peuvent commercialiser une « copie » d’un biomédicament, ce dernier devenant médicament de référence. Le biosimilaire doit avoir la même substance active, le même dosage et une forme pharmaceutique identique à celle du médicament de référence. Néanmoins, la variabilité naturelle de la source biologique et du procédé de fabrication propre à chaque fabricant peuvent être à l’origine de légères différences entre le médicament biosimilaire et son médicament de référence. Cette variabilité ne doit pas avoir d’impact sur l’efficacité, la sécurité d’utilisation ni la tolérance au traitement.

Les premiers biosimilaires à avoir obtenu une autorisation européenne ont été ceux de l’hormone de croissance humaine en 2006. Depuis, le marché des médicaments biosimilaires se développe rapidement, au fur et à mesure de l’expiration des brevets des biomédicaments. À ce jour, l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) répertorie 24 groupes de biosimilaires dont 18 sont disponibles en officine (la liste évolutive des groupes biologiques similaires est accessible sur le site de l’ANSM dans la rubrique « Documents de référence »). Parmi ces derniers, neuf groupes sont substituables par le pharmacien.

Études de qualité et d’efficacité des biosimilaires

Autorisation de mise sur le marché

Un cadre réglementaire spécifique aux médicaments biosimilaires a été établi en Europe dès 2005. Toute demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM) dans les pays de l’Union européenne est ainsi soumise à une procédure d’examen centralisée par l’Agence européenne du médicament (EMA). L’évaluation par l’EMA donne lieu à un avis scientifique envoyé à la Commission européenne, qui accorde une autorisation de mise sur le marché valable dans l’ensemble de l’Union européenne (UE).

Le concept de biosimilarité repose sur le principe essentiel de la comparaison de deux médicaments issus de la biotechnologie, le médicament de référence (autorisé depuis plus de huit ans dans l’UE) et le médicament qui souhaite être déclaré biosimilaire. L’évaluation diffère sensiblement de celle des médicaments génériques qui ne requiert qu’un dossier de qualité et l’étude de bioéquivalence. En effet, la comparaison des biosimilaires porte, elle, sur une analyse des propriétés physicochimiques (qualité), pharmacodynamiques, toxicologiques (sécurité) et cliniques (efficacité et tolérance).

Ces études comparatives n’ont pas pour but d’établir le profil de sécurité du médicament, car celui-ci est connu avec le médicament de référence, mais d’identifier d’éventuelles différences de profil pharmacologique qui pourraient avoir un effet sur le profil d’efficacité clinique.

Notion d’immunogénicité

Les médicaments biologiques (qu’il s’agisse des médicaments de référence ou des biosimilaires) peuvent provoquer une réponse immunitaire non désirée chez les patients traités, conduisant à la production d’anticorps antimédicaments. On parle d’immunogénicité. Le profil d’immunogénicité d’une molécule est systématiquement étudié car elle peut être à l’origine d’effets indésirables graves (anaphylaxie, hypersensibilité retardée) ou conduire à une diminution de l’efficacité du traitement.

Dans la pratique, les tests cliniques ont démontré que les réactions graves liées à une augmentation de la réponse immunitaire sont très rares et que dans la majorité des cas une réponse immunitaire inadaptée n’induit pas de conséquence clinique.

L’expérience montre même qu’au cours d’un traitement au long cours, un patient est susceptible de recevoir des médicaments biologiques présentant de légères différences (inhérentes à la source biologique ou à une modification du procédé de fabrication) sans que cela n’induise de réponse immunitaire nocive.

Ainsi, rien ne laisse croire qu’une réponse immunitaire nocive puisse être déclenchée par la permutation d’un médicament de référence avec son biosimilaire. Néanmoins, les études d’immunogénicité clinique et des études comparatives avec le biomédicament de référence sont requises pour l’approbation des biosimilaires par l’EMA.

Extrapolation

Certains biosimilaires peuvent avoir moins d’indications que le médicament de référence auquel ils sont liés. Mais quand un médicament biosimilaire démontre une forte similarité avec un biomédicament de référence et qu’il affiche une sécurité et une efficacité comparables pour une indication thérapeutique donnée, une extrapolation pour les autres indications de l’AMM du biomédicament de référence est possible, même s’il s’agit de domaines thérapeutiques différents. Cette particularité réglementaire permet de limiter les essais cliniques pour certaines indications, mais cette tolérance n’est pas systématiquement appliquée et des études complémentaires peuvent être demandées.

Surveillance

Les médicaments biosimilaires, comme tous les biomédicaments, sont soumis à une surveillance renforcée qui permet aux autorités sanitaires de disposer de données complémentaires après la commercialisation.

Cette surveillance est signalée par la présence d’un triangle noir inversé sur les notices et sur les résumés des caractéristiques de chaque spécialité.

Interchangeabilité et substitution

Qu’est-ce que l’interchangeabilité ?

L’interchangeabilité est un acte médical qui consiste, à l’initiative du prescripteur, à remplacer un médicament biologique (médicament de référence ou biosimilaire) par un autre médicament similaire.

Les règles autorisant ou non l’interchangeabilité entre biomédicaments similaires ne dépendent pas d’une décision de l’EMA. Chaque État membre de l’Union européenne peut légiférer et voter ses propres lois. En France, l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) avait initialement recommandé de ne pas remplacer un biomédicament par un autre en cours de traitement. Cependant, compte tenu de l’évolution des connaissances et des analyses des données d’efficacité et de sécurité des biomédicaments, l’agence est revenue sur ses recommandations en mai 2016 et la loi de financement de la Sécurité sociale pour 2017 a officiellement légalisé l’interchangeabilité des médicaments biologiques similaires par le médecin à tout moment du traitement (article L. 5125-23-2 du Code de la santé publique).

Si l’interchangeabilité est désormais autorisée, elle doit néanmoins être raisonnée et tenir compte de l’intérêt du patient. Elle reste également conditionnée au respect de trois conditions :

• le patient doit être informé et doit donner son accord,
• une surveillance clinique appropriée doit être mise en place pendant le traitement,
• la traçabilité des produits concernés doit être assurée (le produit doit être inscrit dans le dossier du patient).

Règles de prescription et de dispensation

La prescription médicale d’un médicament biologique (médicament de référence ou biosimilaire) doit s’effectuer en dénomination commune accompagnée du nom de marque ou de fantaisie.

Les règles de prescription des médicaments biosimilaires sont identiques à celles du médicament biologique de référence (par exemple : prescription initiale hospitalière, réservée à certains spécialistes).

Et la substitution ?

L’arrêté du 20 février 2025 paru au Journal officiel du 27 février 2025 autorise désormais les pharmaciens à substituer dans 9 groupes biologiques similaires.

Biomédicaments substituables

Selon l’arrêté du 20 février 2025, les biomédicaments substituables sont de nature suivante :

• anti-TNF (tumor necrosis factor) alpha : adalimumab (Humira), étanercept (Enbrel)
• facteurs de croissance : filgrastim (Neupogen), pegfilgrastim (Neulasta)
• gonadotrophines : follitropine alpha (Gonal-F)
• antiostéoporotique : tériparatide (Forstéo)
• antithrombotique : énoxaparine sodique (Lovenox)
• érythropoïétine (EPO) : époétine alpha (Eprex)
• anti-VEGF (vascular endothelial growth factor) : ranibizumab (Lucentis)

L’ANSM a indiqué, fin 2024, qu’elle exclut la possibilité de substitution en officine des groupes biologiques similaires de l’insuline asparte, l’insuline glargine et l’insuline lispro, que ce soit en initiation ou en cours de traitement. Mais cette exclusion pourrait être réexaminée à la demande des représentants de la profession.

Le texte prévoit que le prescripteur informe le patient de la possibilité de substitution par le pharmacien du médicament biologique prescrit.

Lors de la substitution, le pharmacien doit :

• indiquer au patient qu’il procède à une substitution du médicament prescrit et apporter les informations utiles associées, dont le rappel des règles de conservation de la spécialité dispensée ;
• mentionner sur l’ordonnance le nom du médicament effectivement dispensé ;
• informer le prescripteur du médicament dispensé ;
• procéder à l’enregistrement du nom du médicament délivré par substitution et son numéro de lot par tous les moyens adaptés afin de mettre en œuvre la traçabilité requise pour tous les médicaments biologiques ;
• assurer la continuité de la dispensation du même médicament lors des dispensations suivantes.

Certains groupes génériques répondent à des conditions supplémentaires de substitution et d’information du prescripteur ainsi que du patient. 

Article issu du cahier Formation n°3564, paru le 31 mai 2025.