2/5 – Thérapeutique : comment traiter les douleurs neuropathiques ?

Stratégie thérapeutique

Objectif

Les douleurs neuropathiques étant très difficiles à soulager, l’objectif n’est pas de parvenir à une disparition complète des douleurs, comme cela est le cas avec des douleurs nociceptives, mais de viser généralement un soulagement de 30 à 50 %. Il est important que le patient en soit informé dès le début de la prise en charge et bénéficie de thérapies complémentaires, notamment d’un accompagnement psychologique pour apprendre à vivre avec un certain niveau de douleur.

Principes du traitement

Les dernières recommandations de la Société française d’étude et de traitement de la douleur (SFETD) et de la Société française de neurologie (SFN) de 2020 distinguent la prise en charge des douleurs neuropathiques périphériques focales, limitées à une zone, et faisant appel à des topiques anesthésiques (patchs de lidocaïne ou de capsaïcine), de celle de douleurs plus étendues, que ces dernières soient d’origine périphérique ou centrale. Mais l’étiologie des douleurs neuropathiques n’influence pas le choix des traitements.

Le traitement médicamenteux des douleurs neuropathiques centrales ou périphériques diffuses repose sur l’utilisation d’antiépileptiques gabapentinoïdes et de certains antidépresseurs de type inhibiteurs de recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa) ou tricycliques, éventuellement associés, en cas d’échec, à un antalgique opiacé de palier 2 voire 3. La prescription d’opiacés nécessite de bien évaluer les risques d’abus et de mésusage. La vigilance quant à ce risque est particulièrement renforcée en cas d’association de prégabaline et d’opiacés.

Les antiépileptiques et les antidépresseurs sont instaurés à posologie progressivement croissante pour une meilleure tolérance. Contrairement aux antalgiques classiques dont l’effet apparaît immédiatement, celui des antiépileptiques et des antidépresseurs n’apparaît qu’au bout de 2 à 4 semaines. Le traitement est considéré comme inefficace si après au moins 6 semaines de traitement aux doses maximales tolérées, la douleur a diminué de moins de 30 % ou que l’amélioration fonctionnelle est inférieure à 30 %.

La prise en charge fait également appel à des traitements non médicamenteux tels que des techniques de neurostimulation (consistant à stimuler des voies non nociceptives pour inhiber la transmission du message douloureux au niveau de la corme postérieure de la moelle et renforcer le contrôle inhibiteur descendant) et à la psychothérapie. 

Traitement des douleurs périphériques focales

En première intention

Les emplâtres de lidocaïne à 700 mg (Versatis) sont recommandés en première ligne. Ils ont une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans les douleurs postzostériennes. Depuis le 24 janvier 2025, ils peuvent être utilisés dans le cadre d’une prescription compassionnelle¹ dans les autres douleurs neuropathiques périphériques localisées. Localement, les emplâtres anesthésiques de lidocaïne agissent en bloquant les canaux sodiques au niveau périphérique ce qui diminue les décharges ectopiques. Ils assurent aussi une protection mécanique réduisant les phénomènes d’allodynie et d’hyperalgésie.

1. Procédure dérogatoire exceptionnelle qui permet de sécuriser une  prescription d’un médicament dans une indication thérapeutique non conforme à son autorisation de mise sur le marché (AMM), afin de répondre à un besoin thérapeutique.

La stimulation électrique transcutanée est également un traitement de 1^re ligne. Elle n’est cependant remboursée que si la prescription émane d’un centre de la douleur chronique, ce qui limite son accès. Après apprentissage de la technique dans le centre antidouleur, le patient réalise seul sa neurostimulation (à raison de 5 séances/jour en moyenne) grâce à des électrodes positionnées en amont de la zone douloureuse et reliées à un neurostimulateur.

En deuxième intention

La prise en charge repose sur les patchs de capsaïcine à 8 % (Qutenza), bénéficiant d’une AMM dans les douleurs neuropathiques périphériques, mais dont l’utilisation est réservée à l’usage hospitalier, car elle requiert une manipulation avec des gants en nitrile et une surveillance tensionnelle des patients pendant au moins 1 heure après l’application (risque d’hypertension artérielle). Les patchs de capsaïcine (réservés à l’usage hospitalier) provoquent, après une activation initiale des nocicepteurs cutanés, une désensibilisation retardée de ces derniers, qui inhibe la transmission des messages douloureux vers la moelle épinière.

Hors AMM, les injections sous-cutanées de toxine botulique de type A dans un centre de la douleur chronique sont aussi une option de deuxième ligne dont l’efficacité est prouvée par plusieurs études récentes.

Ces deux traitements sont efficaces sur une durée d’environ 3 mois.

Traitement des autres douleurs périphériques ou centrales

En première intention

Les médicaments recommandés sont les IRSNa (duloxétine ou venlafaxine hors AMM, avec une préférence pour la première dont l’efficacité est bien étayée), ou la gabapentine ou les antidépresseurs tricycliques (amitriptyline, clomipramine, imipramine), par voie orale.

En cas d’échec ou d’intolérance à un traitement de 1^re ligne, une autre monothérapie de première ligne est essayée, ou bien on envisage une association antiépileptique/antidépresseur, intéressante car synergique. 

Vigilance !

Certaines contre-indications doivent être connues du pharmacien :

• Amitriptyline : infarctus du myocarde récent, bloc cardiaque (quel que soit le degré), troubles du rythme cardiaque, insuffisance coronarienne, insuffisance hépatique.
• Clomipramine, imipramine : risque de glaucome par fermeture de l’angle, risque de rétention urinaire liée à des troubles urétro-prostatiques, infarctus du myocarde récent.
• Imipramine : insuffisance hépatique sévère, allaitement.
• Duloxétine : hypertension artérielle non contrôlée, insuffisance hépatique, insuffisance rénale sévère.

En deuxième intention

Le traitement s’oriente vers la prégabaline (notamment en cas d’échec ou d’intolérance à la gabapentine), ou l’association d’antidépresseurs et de gabapentinoïdes. En cas de bithérapie antidépresseurs/gabapentinoïdes, la SFETD recommande d’utiliser des posologies maximales plus faibles qu’en monothérapie (entre 25 et 75 mg/j pour les tricycliques ; 60 mg/j pour la duloxétine ; entre 1200 et 1800 mg/j pour la gabapentine et entre 150 et 300 mg/j pour la prégabaline).

Si besoin, le tramadol peut être éventuellement utilisé, seul ou associé aux traitements. Néanmoins, son association aux antidépresseurs est délicate car elle majore le risque de survenue de syndrome sérotoninergique. Lié à un excès de sérotonine cérébrale, ce syndrome, potentiellement létal, se manifeste par des signes neuropsychiques (agitation, confusion, hypomanie), moteurs (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité) et végétatifs (hyperthermie, troubles tensionnels, tachycardie, frissons, sueurs, diarrhées).

À ce stade, les psychothérapies de type thérapie cognitivo-comportementale (TCC) ou thérapie pleine conscience sont recommandées en plus des médicaments.

Traitements de 3ème ligne

La stimulation magnétique transcrânienne répétée (rTMS) à haute fréquence du cortex moteur peut être proposée en troisième intention pour des douleurs localisées ou diffuses. C’est une technique de stimulation cérébrale non invasive et indolore, ne nécessitant pas d’anesthésie, et consistant à délivrer un champ magnétique au moyen d’une bobine placée au contact du crâne pour réduire la perception du message douloureux.

La stimulation médullaire implantable est, quant à elle, une technique invasive utilisée dans les douleurs neuropathiques rebelles. Pratiquée uniquement dans certains centres référents, elle consiste à implanter des électrodes en arrière de la moelle épinière dans l’espace épidural, par voie d’abord percutanée sous anesthésie locale, ou chirurgicale sous anesthésie générale. Dans un premier temps, les électrodes sont reliées à un générateur extracorporel pour tester la neurostimulation, puis dans un second temps, un neurostimulateur est mis en place sous la peau (au niveau de l’abdomen ou du haut de la fesse).

L’utilisation d’opiacés forts (seuls ou associés aux antiépileptiques ou en antidépresseurs) est une alternative de dernière intention. En cas d’association aux gabapentinoïdes, les doses d’opiacés doivent être réduites en raison d’un surrisque de détresse respiratoire. À l’exception des douleurs liées au cancer, les formes transmuqueuses de fentanyl ne sont pas indiquées en raison d’un risque d’abus et de mésusage. 

Profils particuliers

Enfants

En l’absence d’études spécifiques dans la population pédiatrique, la SFEDT recommande l’utilisation de gabapentine (10 à 30 mg/kg/j en 3 prises) ou d’amitriptyline (0,3 à 1 mg/kg/j en 1 prise le soir) et les emplâtres de lidocaïne. Dans le cadre de l’accès compassionnel, les emplâtres de Versatis peuvent être utilisés chez des enfants d’au moins 7 ans (poids > 20 kg), à raison de 1 emplâtre au maximum pendant une période maximale de 12 heures par jour.

Personnes âgées

Chez les patients âgés, la gabapentine, la duloxétine et les emplâtres de lidocaïne doivent être utilisés en première intention. Les antidépresseurs tricycliques ne sont utilisés qu’en deuxième intention, à la posologie la plus faible possible, en raison d’un risque accru de troubles cognitifs, d’hypotension orthostatique, de glaucome par fermeture de l’angle, de constipation voire d’iléus paralytique, qui en font des médicaments inadaptés en gériatrie. Les posologies de gabapentine et de prégabaline doivent être adaptées à la clairance de la créatinine et réévaluées en période de canicule et d’événements susceptibles d’induire une déshydratation et une altération de la fonction rénale. Les bithérapies sont à éviter dans la mesure du possible.

Traitements

Antiépileptiques

Les antiépileptiques gabapentinoïdes (gabapentine et prégabaline) diminuent l’hyperexcitabilité neuronale impliquée dans les processus physiopathologiques des douleurs neuropathiques. Ils agissent en bloquant les canaux calciques.

Gabapentinoïdes

La gabapentine bénéficie d’une AMM dans les douleurs neuropathiques périphériques comme la neuropathie diabétique et la névralgie postzostérienne. La prégabaline est indiquée dans les douleurs périphériques et centrales de l’adulte.

Effets indésirables : somnolence et étourdissements en début de traitement, troubles digestifs (constipation notamment), prise de poids, fréquents troubles visuels (avec la prégabaline), possibles réactions cutanées graves telles que le DRESS² ou la nécrolyse épidermique toxique (NET)³ et atteintes hépatiques, risque de pharmacodépendance, d’abus et de mésusage (plus fréquents avec la prégabaline qui doit être prescrite sur ordonnance sécurisée et n’est recommandée qu’en deuxième intention), effets tératogènes avec la prégabaline qui multiplie le risque malformatif par 1,5 et impose une contraception efficace chez la femme en âge de procréer.

Interactions : l’association aux opiacés, augmente le risque de détresse respiratoire en particulier chez les sujets âgés. 

2. Toxidermie potentiellement létale accompagnée d’une hyperéosinophilie, d’une fièvre élevée, d’une adénopathie et d’une défaillance multiviscérale, débutant souvent par un œdème du visage, susceptible de survenir généralement 2 à 8 semaines après introduction du médicament responsable.

3. Toxidermie bulleuse et érosive rapidement extensive, potentiellement létale, susceptible de survenir 5 à 28 jours après introduction du médicament responsable. Elle regroupe 2 entités cliniques : le syndrome de Stevens-Johnson (qui concerne moins de 10 % de la surface corporelle) et le syndrome de Lyell (concernant plus de 30 % de la surface corporelle)

Autre antiépileptique

La carbamazépine a une AMM dans les douleurs neuropathiques de l’adulte et les névralgies du trijumeau et du glossopharyngien. Surtout efficace dans la névralgie trigéminale, elle n’est pas mentionnée dans les dernières recommandations de prise en charge des douleurs neuropathiques du fait d’un rapport bénéfice/risque modeste. Elle expose en effet très fréquemment à des risques d’atteintes hématologiques et plus rarement hépatiques et à une hyponatrémie (en particulier chez le sujet âgé). Elle peut être à l’origine de DRESS ou de NET.

Tératogène et multipliant le risque malformatif par 3, son instauration chez la femme en âge de procréer impose depuis le 6 janvier 2025, la signature par la patiente et le prescripteur d’une attestation d’information partagée et une contraception efficace pendant le traitement (tenant compte de son puissant effet inducteur enzymatique) et jusqu’à 2 semaines après son arrêt.

Antidépresseurs

Les antidépresseurs agissent au niveau spinal et supraspinal en renforçant les voies monoaminergiques descendantes, inhibitrices de la douleur.

IRSNa

Les inhibiteurs de recapture de la sérotonine et noradrénaline ou IRSNa (duloxétine et, hors autorisation de mise sur le marché, venlafaxine) inhibent la recapture des monoamines. En augmentant les taux de sérotonine et noradrénaline dans le cerveau, ils renforcent les contrôles inhibiteurs descendants.

Du fait d’une meilleure efficacité prouvée par plusieurs études, l’utilisation de la duloxétine est à privilégier à celle de la venlafaxine. Elle a une AMM dans le traitement de la neuropathie périphérique diabétique de l’adulte. La venlafaxine est utilisée hors AMM.

Effets indésirables : nausées et vomissements (liés à la stimulation sérotoninergique), fréquents en début de traitement et s’améliorant par la suite, levée d’inhibition avec risque suicidaire à l’initiation du traitement, possibles hémorragies digestives, hyponatrémie, hypertension artérielle et tachycardie, dysuries (liées à la stimulation noradrénergique), troubles sexuels, hépatotoxicité et risque rare de colite microscopique (sous duloxétine). D’origine iatrogène dans un cas sur deux, la colite microscopique se manifeste par une diarrhée chronique, apparaissant brutalement jusqu’à 2 mois après le début du traitement responsable. À l’endoscopie la muqueuse colique est normale, mais les biopsies révèlent des anomalies microscopiques caractéristiques.

Interactions : outre les interactions mentionnées ci-dessous, l’association à d’autres agents sérotoninergiques (comme le tramadol, les triptans, le lithium, le millepertuis ou les IMAO-B type sélégiline, rasagiline et safinamide ) ne s’envisage que si elle est justifiée et doit être très prudente.

Antidépresseurs tricycliques

Les antidépresseurs tricycliques (clomipramine, imipramine, amitriptyline) inhibent également la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline mais possèdent en plus des propriétés antihistaminiques, anticholinergiques et adrénolytiques expliquant leurs nombreux effets indésirables, qui rendent leur utilisation délicate dans la population gériatrique.

La clomipramine et l’imipramine ont une AMM dans les douleurs neuropathiques de l’adulte ; l’amitriptyline est indiquée dans les douleurs neuropathiques périphériques de l’adulte.

Effets indésirables : somnolence et prise de poids (liées à leur action anti-H1), effets atropiniques à type notamment de rétention urinaire, constipation, sécheresse buccale (liés à leur action anticholinergique), hypotension orthostatique (liée à leur action adrénolytique) et risque de troubles du rythme cardiaque (liés à un effet « quinidine-like ») justifiant la réalisation d’un électrocardiogramme avant l’instauration et rendant leur utilisation délicate chez le patient âgé polymédicamenté, levée d’inhibition avec risque suicidaire au début du traitement.

Interactions : outre les interactions mentionnées ci-dessous, l’association des antidépresseurs tricycliques à d’autres médicaments anticholinergiques (par exemple les antihistaminiques H1, les antiparkinsoniens anticholinergiques, les neuroleptiques de type phénothiazines) doit prendre en compte un rique majoré d’effets atropiniques. L’association à d’autres sérotoninergiques majore le risque de syndrome sérotoninergique.   

Traitement topique

Les emplâtres de lidocaïne (Versatis) ont une AMM dans les douleurs postzostériennes de l’adulte. Dans le cadre d’un accès compassionnel, ils peuvent désormais être utilisés dans les douleurs neuropathiques périphériques localisées chez l’adulte et l’enfant à partir de 7 ans. L’efficacité du traitement doit dans ce cas, être évaluée au bout de 2 à 4 semaines, puis de façon trimestrielle. 

Ils ne doivent pas être appliqués sur une peau lésée (incluant les lésions actives de zona).

Effets indésirables : réactions locales (érythème, dermatite, brûlure) au site d’application.

Thérapies complémentaires

Psychothérapie

Les thérapies cognitivo-comportementales sont basées sur les théories de l’apprentissage et visent à permettre au patient de développer des ressources pour lui permettre de faire face à la douleur et de s’y adapter. Les techniques de pleine conscience sont également basées sur des notions d’acceptation. Ces thérapies doivent être précédées d’une évaluation psychologique permettant d’adapter la prise en charge au patient. Elles sont recommandées en deuxième intention par la SFEDT, en association aux autres traitements.

Autres thérapies

L’hypnothérapie (qui induit un état modifié de conscience visant à mettre à distance la pénibilité émotionnelle de la douleur) et l’acupuncture peuvent éventuellement être proposées en complément des traitements recommandés. Elles ont fait preuve d’une efficacité à court terme (moins de 3 semaines).

L’essentiel

• Le traitement des douleurs neuropathiques fait appel en 1^re intention à la gabapentine, à la duloxétine ou aux antidépresseurs tricycliques, et localement, aux patchs de lidocaïne.
• En cas d’échec, l’association aux antalgiques opiacés (tramadol ou, en dernier recours, morphiniques) doit être très prudente et tenir compte d’un risque de mésusage, de syndrome sérotoninergique et de détresse respiratoire.
• L’objectif du traitement est un soulagement de plus de 30 %, mais pas une disparition complète des douleurs, d’où l’intérêt de compléter la prise en charge par des mesures non médicamenteuses (neurostimulation, thérapies cognitivo-comportementales, etc.)

Avec l’aimable relecture du Dr Didier Bouhassira, neurologue et spécialiste de la douleur, directeur unité Inserm 987 de physiopathologie et pharmacologie de la douleur et du Dr François Jedryka, praticien hospitalier au Centre d’évaluation et de traitement de la Douleur, CHU Nîmes (Gard), correspondant de l’équipe Inserm 1051, Institut montpelliérain des Neurosciences (Hérault).

Article issu du cahier Formation du n°3557, paru le 12 avril 2025