L’INFECTION PAR LE VIH

ANALYSE D’ORDONNANCE

Monsieur P. n’est pas observant

LE CAS : M. P., 42 ans, est traité depuis 4 ans pour une infection à VIH-1. Il présente aujourd’hui une ordonnance de renouvellement de son traitement habituel. Les analyses effectuées 1 mois plus tôt montrent des paramètres immunovirologiques contrôlés : CD4 proches de 500/mm³ et charge virale indétectable. L’ordonnance date de cette visite.

RÉCEPTION DE L’ORDONNANCE

Pour qui ?

Monsieur P., 42 ans.

Par quel médecin ?

Docteur G., exerçant au service des maladies infectieuses.

L’ordonnance est-elle conforme à la législation ?

Oui. Les mentions obligatoires sont bien présentes : Reyataz, Kivexa et Norvir nécessitent une PIH annuelle. L’ordonnance présentée émane bien d’un hôpital.

QUEL EST LE CONTEXTE DE L’ORDONNANCE ?

Que savez-vous du patient ?

C’est un habitué de l’officine. Diagnostiqué séropositif au VIH il y a 5 ans suite à un don du sang, il suit depuis 4 ans la même trithérapie, qui permet de contrôler l’infection. Son taux de CD4 est satisfaisant et sa charge virale indétectable.

Motif de la consultation

Monsieur P. s’est rendu à sa consultation hospitalière il y a un mois pour le suivi habituel de son infection.

Que lui a dit le médecin ?

Les paramètres immunovirologiques étaient satisfaisants mais le taux de CD4 a légèrement diminué.

Vérification de l’historique du patient

En dehors de son traitement antirétroviral, monsieur P. n’a pas d’autre traitement au long cours. Il vient chercher chaque année son vaccin antigrippal.

LA PRESCRIPTION EST-ELLE COHERENTE ?

Que comporte la prescription ?

• Kivexa (abacavir + lamivudine) est l’association de deux inhibiteurs de la transcriptase inverse du VIH.

• Reyataz (atazanavir), inhibiteur de la protéase, bloque la phase tardive de la réplication virale.

• Norvir (ritonavir) est une antiprotéase, administrée ici comme potentialisateur pharmacocinétique de l’autre inhibiteur de la protéase du VIH.

• Zelitrex (valaciclovir) est un antiviral notamment employé dans les infections à Herpes simplex (en prévention de récidives dans le cas de monsieur P.)

Est-elle conforme aux référentiels ?

• La trithérapie, associant deux inhibiteurs de la transcriptase inverse (présents dans Kivexa) et un inhibiteur de protéase (atazanavir) boosté par le ritonavir, correspond aux recommandations émises pour le choix du premier traitement antirétroviral.

• Le traitement préventif des infections herpétiques récidivantes chez un sujet immunodéprimé est également recommandé, d’où la prescription de Zelitrex.

Y a-t-il des médicaments à marge thérapeutique étroite ?

Non.

Les posologies sont-elles cohérentes ?

• Oui. A noter que le comprimé de Reyataz 300 mg doit être pris en même temps que la capsule de Norvir qui potentialise son action.

• En prophylaxie, Zelitrex doit effectivement être pris chaque jour à la dose de 2 fois 500 mg s’agissant d’un sujet immunodéprimé (la dose chez l’immunocompétent est de 1 comprimé à 500 mg par jour).

Y a-t-il des contre-indications pour ce patient ?

Non. Il ne souffre pas d’insuffisance hépatique sévère, ce qui contre-indiquerait l’utilisation des antirétroviraux.

Y a-t-il des interactions médicamenteuses ?

L’interaction rencontrée dans cette prescription est recherchée et ne comporte pas de danger : le ritonavir augmente les concentrations sériques de l’atazanavir par inhibition du CYP3A4.

La prescription pose-t-elle un problème particulier ?

Non.

Y a-t-il un paramètre particulier à vérifier (INR, pression artérielle…)?

Non, pas par le pharmacien.

QUELS CONSEILS DE ? PRISE DONNER ?

La délivrance concerne des médicaments déjà connus par monsieur P.

Efficacité du traitement

Contrairement aux patients très symptomatiques initialement, chez qui l’efficacité du traitement se traduit par l’amélioration de l’état général, la reprise de poids et la disparition des symptômes préexistants, monsieur P. ne peut évaluer l’efficacité de son traitement que lors d’analyses biologiques. De plus, la survenue d’une infection opportuniste révélerait une baisse de son immunité.

Effets indésirables

• Comme à chacune de ses visites, monsieur P. rassure la pharmacienne quant à sa tolérance ; il dit souffrir parfois d’une certaine fatigue et de céphalées modérées qui cèdent en prenant du paracétamol. Il signale quand même des brûlures œsophagiennes récentes.

• Chacun des différents antirétroviraux ayant été prescrits peut causer céphalées, troubles digestifs, nausées, vomissements, diarrhée ou asthénie.

• Reyataz peut être responsable d’un ictère fluctuant et variable selon les patients, par augmentation de la bilirubine libre.

Comme tous les inhibiteurs de la protéase, Reyataz peut également provoquer une lipodystrophie, une hyperglycémie, une hyperlipidémie ou des troubles musculaires : élévation de la CPK, myalgies (réponses 1 et 2).

• Norvir provoque parfois douleurs abdominales, dysgueusie ou paresthésies.

• Céphalées, nausées et/ou vomissements, diarrhée ou constipation sont les principaux effets indésirables rencontrés sous Zelitrex.

Suivi biologique

• Pour évaluer la tolérance au traitement, le suivi biologique doit être trimensuel ou quadrimensuel (au maximum semestriel) avec numération-formule sanguine, recherche d’hépatotoxicité (transaminases, gammaGT), contrôle de la fonction rénale (clairance de la créatinine) et de la CPK. La prise d’antiprotéases impose aussi bilan lipidique et glycémie.

• L’efficacité immunovirologique est contrôlée grâce à la charge virale (objectif < 50 copies /ml) et au taux de lymphocytes CD4 (objectif < 500/mm³).

• Une sérologie de l’hépatite C et de la syphilis est effectuée annuellement.

• Le suivi clinique comprend le contrôle du poids et de la tension artérielle ainsi que la recherche de signes de lipodystrophies et de troubles digestifs (fréquents sous antiprotéase boostée) susceptibles d’affecter l’observance.

Observance

En consultant le dossier pharmaceutique, la pharmacienne remarque que la dernière délivrance des médicaments date d’il y a 6 semaines. Interrogé, le patient explique qu’il a volontairement mis de côté son traitement pour partir en voyage « l’esprit tranquille ».

La pharmacienne lui rappelle que respecter le nombre et les modalités de prise est un facteur clé de la réussite du traitement. Elle prévoit avec l’accord du patient, de communiquer cette information à son médecin. Les risques liés aux défauts d’observance (moins de 95 % des prises correctement effectuées) sont l’échappement thérapeutique et le développement de virus résistants aux traitements.

Quels signes nécessiteraient d’appeler le médecin ?

Une fièvre inexpliquée ou des vomissements avec diarrhée intense douloureuse (suspicion d’hépatite ou de pancréatite) doivent conduire à consulter. De même que des effets indésirables empêchant une bonne observance ou engendrant une altération de l’état général (avec perte de poids).

DEMANDE DU PATIENT

« M. P. confie au pharmacien être gêné très souvent, depuis une semaine, par des brûlures œsophagiennes que la prise de Rennie n’a pas soulagé. Il aimerait une boîte de Mopralpro dont il a vu la publicité à la télévision. Interrogé, il dit avoir du mal au niveau du palais et décrit une irradiation rétrosternale. »

Les inhibiteurs de la pompe à proton diminuent la résorption de l’atazanavir de 75 %. Cette association est déconseillée mais possible si Reyataz est boosté.

La pharmacienne suggère au patient de lui montrer l’intérieur de sa bouche. Des placards blanchâtres parsemant le palais et l’arrière-gorge évoquent une candidose buccale et œsophagienne. Elle lui conseille d’aller consulter son médecin (réponse 3) et de lui parler de sa pause thérapeutique.

Le patient revient le lendemain avec une prescription comportant Fungizone : 1 cuillère à café 3 fois par jour pendant 21 jours. La pharmacienne lui conseille de l’avaler après avoir tapissé la muqueuse buccale, à distance des repas.

CONSEILS COMPLEMENTAIRES

• Rappeler l’importance de l’utilisation systématique du préservatif – masculin ou féminin – lors des rapports sexuels.

• Le niveau d’observance requis pour assurer l’efficacité du traitement et éviter l’échappement virologique est très élevé : 95 % au minimum, soit moins d’une erreur par semaine (oubli, non-respect des contraintes alimentaires). La pharmacienne doit encourager le patient à être très observant (avoir des horaires réguliers, respecter les contraintes alimentaires…) et lui proposer un pilulier ou un système de rappel sur le téléphone. Le patient doit parer aux imprévus en ayant sur soi un ou deux jours de traitement et adapter sa prescription à la vie quotidienne (par exemple des prises programmées à 8 heures et 20 heures peuvent être décalées en respectant l’intervalle de 12 heures). Aucune fenêtre thérapeutique ne doit être décidée par le patient lui-même.

• En cas d’oubli remarqué dans les 8 heures suivant l’horaire prévu, prendre le médicament puis la prise suivante à l’heure normale. Si l’oubli est constaté plus tardivement, sauter la prise et pendre la prise suivante normalement.

• Règles hygiénodiététiques à respecter pour limiter le syndrome lipodystrophique et les complications glucidolipidiques : adopter un régime normocalorique, pauvre en sucres rapides et graisses saturées, et éviter la consommation d’alcool ; favoriser le sevrage tabagique et la pratique d’un exercice physique régulier.

• Se méfier des interactions fréquentes avec les antirétroviraux : éviter l’automédication. La prise de millepertuis ou de pamplemousse diminue l’efficacité de certains médicaments. Décaler la prise de topiques digestifs d’au moins 2 heures.

• Ne pas hésiter à adresser les patients aux associations qui peuvent les aider à accepter la maladie, à leur redonner l’estime de soi et à les « rattraper » en cas de rupture de soin. Elles facilitent la diffusion d’une information générale sur les droits et les aides sociales.

PATHOLOGIE

L’infection par le VIH chez l’adulte en 5 questions

Longtemps peu symptomatique, l’infection par le VIH est suspectée au vu d’une altération des défenses immunitaires (infections et tumeurs opportunistes), ou diagnostiquée fortuitement (examen biologique). En l’absence de traitement, elle évolue vers le décès en quelques années.

1 QUELLE ÉTIOLOGIE ?

L’infection est induite par un rétrovirus : le virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Deux types sont isolés chez l’homme : VIH-1 et VIH-2, chacun regroupant de nombreux types et sous-types très proches génétiquement. L’infection est majoritairement le fait du VIH-1 en France.

2 COMMENT L’INFECTION EST-ELLE TRANSMISE ?

• Le VIH est présent dans tous les fluides biologiques, y compris la salive. Le sperme, les sécrétions vaginales, le sang et le lait sont le plus souvent à l’origine d’une contamination.

• Chez l’adulte, ce virus est transmis dans 60 % des cas par un rapport hétérosexuel, dans 38 % par un rapport homosexuel, dans 2 % par injection intraveineuse de drogue. Le risque de transmission iatrogène (transfusion, greffe) est très faible dans les pays développés.

• Le risque de contamination est augmenté par un rapport anal ou/et en cas de lésions génitales. Les rapports orogénitaux peuvent transmettre le virus et un unique contact peut être contaminant. L’usage de préservatifs (masculins ou féminins) prévient efficacement la transmission, de même que le contrôle médicamenteux de la réplication virale chez le sujet séropositif voire l’administration d’antirétroviraux au partenaire séronégatif d’un couple sérodiscordant. La circoncision réduit elle aussi le risque de contamination.

• La politique de réduction des risques (mise à disposition de seringues stériles notamment) a considérablement réduit la transmission du VIH chez les usagers de drogues injectées.

• Un accident d’exposition au sang ou à tout liquide biologique contaminé peut justifier l’administration d’un traitement antiviral prophylactique.

• Chez l’enfant, le virus est transmis par voie verticale, à partir de la mère, au dernier trimestre de la grossesse (5 %), lors de l’accouchement (15 %) et pendant l’allaitement (15 %). Un traitement antirétroviral bien conduit réduit considérablement le risque de transmission : il est d’environ 1 % en France et quasiment nul chez les femmes ayant bénéficié d’un traitement dès le début du 2^e trimestre.

3 QUELS SIGNES ÉVOQUENT UNE INFECTION PAR LE VIH ?

• La primo-infection se traduit par des signes cliniques ou biologiques survenant entre 2 et 6 semaines après la contamination par le VIH. Il peut s’agir d’un syndrome pseudo-grippal (fièvre, céphalées, douleurs musculaires) persistant plus d’une semaine, d’une pharyngite, d’une éruption maculopapuleuse plus ou moins généralisée, de troubles digestifs (douleurs coliques, diarrhées), d’une polyadénopathie, de signes neurologiques (méningite, radiculonévrite) ou d’une infection opportuniste mineure (candidose buccale). Il est fréquent que cette phase reste quasiment asymptomatique.

• Plus tardivement, en phase d’infection chronique, diverses manifestations attirent l’attention : amaigrissement, asthénie, fièvre modérée mais constante, sueurs nocturnes, diarrhées récurrentes, adénopathies généralisées, infections cutanéomuqueuses opportunistes diverses (dermatite séborrhéique, prurigo, folliculite, herpès, zona récurrent ou envahissant, verrues et condylomes, candidose buccale ou génitale souvent récidivante, leucoplasie chevelue, salpingite, psoriasis étendu), neuropathie périphérique, anomalies hématologiques diverses. Ces signes peuvent être, selon le cas, liés au seul VIH, aux agents infectieux opportunistes, ou aux deux.

• En l’absence de traitement étiologique, l’infection évolue inexorablement (sauf rarissimes exceptions) vers une immunodépression profonde caractérisée par la multiplicité et la sévérité des infections et des tumeurs opportunistes chez un patient devenu cachectique : c’est le stade du sida. Sont alors intriqués :

– des signes traduisant la réplication du virus ou l’inflammation (encéphalite…) ;

– des signes traduisant l’effondrement des défenses immunes : infections opportunistes majeures (cryptococcose, pneumocystose, toxoplasmose, tuberculose, infection à Cytomégalovirus, etc.) et/ou cancers (sarcome de Kaposi, lymphomes, etc.).

• D’une façon moins spécifique, l’infection par le VIH peut être notamment à l’origine de céphalées chroniques, d’une encéphalite qu’accompagne un syndrome démentiel progressif, de neuropathies périphériques, d’une insuffisance rénale aiguë ou chronique, de nombreux troubles métaboliques (signes auxquels il faut ajouter les conséquences iatrogènes du traitement antiviral).

• Le décès est inéluctable, au terme de quelques années, en l’absence de traitement antirétroviral.

4 COMMENT L’INFECTION EST-ELLE DIAGNOSTIQUÉE ?

• Le test de dépistage (ELISA), très sensible, limite à quelques jours la durée pendant laquelle le virus reste indétectable après contamination. Des tests dits « rapides » livrent un résultat en quelques minutes.

• Si les résultats de deux tests ELISA ou d’un test ELISA et d’un test « rapide » sont positifs ou discordants, on réalise un test de confirmation Western-Blot détectant les anticorps sériques dirigés contre les protéines virales (qui apparaissent en 22 à 26 jours).

• La séroconversion est effective dans 99 % des cas en moins de 6 semaines ; auparavant, il est possible de détecter directement l’ARN viral après amplification génomique (PCR).

• Chez 25 % à 30 % des patients, le diagnostic de l’infection est porté au stade de sida.

• L’ANSM plaide pour que chaque patient passe au moins un test lors d’une consultation de médecine générale. Le Collège national des généralistes enseignants invite simplement les médecins à « évaluer les risques encourus par chaque patient » avant de proposer un test.

• Il est primordial de dépister des coïnfections et de prendre en compte l’ensemble des infections virales dans la stratégie thérapeutique.

• L’importance de la relation entre l’infection par le VIH et les hépatites virales pose un problème de santé publique : 30 % environ des patients infectés par le VIH le sont également par un (ou deux) virus hépatotropes : VHB et surtout VHC.

• La coïnfection augmente la charge en VHC. L’infection par le VIH accélère l’évolution de l’hépatite B ou C vers la fibrose et assombrit son pronostic.

5 EXISTE-T-IL UN MARQUEUR DE L’INFECTION ?

• La charge virale plasmatique témoigne de l’importance de la réplication. Elle est quantifiée par amplification génomique (PCR).

• Le seuil de détection est d’environ 20 à 50 copies/ml ; en deçà, la charge est dite « indétectable ».

• Facteur pronostique de l’infection non traitée, la charge virale constitue aussi un élément capital de la surveillance du traitement et de la mise en évidence de l’éventuelle apparition d’une résistance aux antirétroviraux.

THÉRAPEUTIQUE

Comment traiter l’infection par le VIH ?

STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE

• Les antirétroviraux ont transformé l’infection par le VIH en une maladie chronique. Elle reste néanmoins sévère et potentiellement fatale en cas d’inobservance du traitement. Le capital thérapeutique disponible est limité à cinq classes de médicaments associés par trois (trithérapie) au minimum.

• Le traitement antirétroviral, ayant pour objectif de réduire la morbidité et la mortalité liées à la progression de la maladie vers le syndrome d’immunodéficience acquise (sida), doit maintenir la charge virale indétectable (< 50 copies/ml en 6 à 12 mois, pour limiter le risque d’émergence de résistance) et un statut immunitaire normal (CD4 > 500/mm³, pour limiter les pathologies opportunistes). Les stratégies de prévention et de traitement des infections et des cancers opportunistes ne sont pas évoquées ici.

• Constituant un compromis entre efficacité, tolérance clinique et biologique (à court, moyen et long terme), maintien de la qualité de vie et minimisation du risque de transmission du virus, le traitement est poursuivi indéfiniment en raison de l’inexistence actuelle de médicaments curatifs.

• Il repose sur l’association de plusieurs antirétroviraux (3 au minimum = trithérapie, parfois 4 ou 5) qui, correctement suivie, prévient l’apparition des résistances.

• La commercialisation de spécialités associant deux ou trois (voire prochainement quatre) principes actifs concourt à améliorer l’observance d’un traitement complexe et indéfini.

Instauration d’un traitement

• L’instauration d’un traitement antirétroviral dépend du nombre de lymphocytes CD4.

• Elle dépend aussi de divers paramètres : proportion des lymphocytes CD4 par rapport aux autres populations lymphocytaires, charge virale (> 100 000 copies/ml = facteur pronostique péjoratif indépendant du taux de CD4), âge (réponse au traitement moins bonne après 60 ans), coïnfection par le VHC ou/et le VHB, néphropathie liée au VIH, désir de grossesse, adhésion du patient au traitement.

• Le bilan initial inclut : examen clinique complet, radiographie thoracique, sérologies VHB, VHC, VHA, typage lymphocytaire, test génotypique et détermination du sous-type viral, syphilis, etc.

• La trithérapie de première ligne comprend de nombreuses combinaisons efficaces et validées mais qui n’ont pas toutes été comparées entre elles (voir tableau p. 8).

• L’ordonnance peut comporter d’autres médicaments, destinés en particulier à traiter ou prévenir les infections opportunistes liées à l’immunodépression.

Suivi du traitement

• Le premier semestre constitue la période la plus critique du traitement : le patient est revu 2 ou 4 semaines après l’initiation, puis à 3 mois (à ce stade la charge virale est normalement < 400 copies/ml). Les consultations sont ensuite régulières, plus ou moins rapprochées selon chaque cas. Un bilan immunovirologique (charge virale, taux de CD4) est réalisé tous les 3 à 6 mois (au maximum) selon le taux de CD4.

• Les examens appréciant la tolérance du traitement varient selon l’association antirétrovirale prescrite : poids, tension artérielle, signes de lipodystrophie, troubles digestifs, bilan hépatique, bilan rénal, bilan métabolique (glycémie, lipides).

• Un suivi des hépatites virales, de la syphilis, de la toxoplasmose et du CMV est envisagé si le contexte le justifie.

• La tolérance et les paramètres cinétiques du traitement sont sujets à une variabilité interindividuelle dépendante du génotype du patient (un typage est recommandé par exemple s’il y a un risque d’hypersensibilité à l’abacavir), d’une grossesse, d’une insuffisance rénale et/ou hépatique et de traitements éventuellement associés.

Situations d’échec

• L’échec virologique, constaté au vu du maintien d’une charge virale détectable 12 mois après l’instauration du traitement, d’un rebond virologique ou d’une non-réponse au traitement, expose à un risque d’accumulation de mutations de résistance, de dégradation du statut immun et de progression clinique de l’infection.

• Un éventuel défaut d’observance doit être corrigé. La posologie doit être adaptée si besoin (interaction, insuffisance hépatique ou/et rénale, grossesse, etc.). Le traitement doit être modifié totalement ou partiellement en cas de mutation(s).

• Les fenêtres thérapeutiques ne sont pas recommandées, quel que soit le statut immunovirologique du patient.

Gestion des principales complications du traitement

• Le traitement antirétroviral expose à des complications parfois sévères, concernant des organes très divers et liées à l’activation immunitaire et à une inflammation chronique qui accélère le processus physiologique de vieillissement.

• Les diverses classes d’antirétroviraux ont chacune un profil propre ; à l’intérieur de chacune, la tolérance des molécules peut être plus ou moins favorable et, de surcroît, variable selon le patient.

• Le risque cardiovasculaire requiert un suivi spécifique avec traitement éventuel par hypolipémiant, antidiabétique, etc., bonne hygiène de vie (exercice physique, suppression du tabac et/ou de l’alcool).

• L’ostéoporose, fréquente, requiert un traitement éventuel par un biphosphonate et des mesures de prévention usuelles.

• L’infection par le VIH augmente significativement l’incidence de diverses tumeurs (lymphomes, adénocarcinomes bronchiques, cancers génitaux ou anaux liés à l’infection par un HPV) nécessitant des traitements spécifiques.

TRAITEMENTS

Les trois antirétroviraux constitutifs du traitement minimum de l’infection par le VIH (trithérapie) appartiennent à cinq familles. Seule l’inhibition simultanée et constante de plusieurs étapes de la réplication virale permet de contenir l’émergence de souches résistantes.

Inhibiteurs de la transcriptase inverse

Abacavir, didanosine, éfavirenz, emtricitabine, étravirine, lamivudine, névirapine, stavudine, ténofovir et zidovudine appartiennent à deux structures chimiques différents, les inhibiteurs nucléos(t)idiques (INTI) et les inhibiteurs non nucléosidiques (INNTI) :

Inhibiteurs nucléos(t)idiques

• Ces antirétroviraux ont tous une structure nucléosidique, à l’exception du ténofovir (Viread), unique inhibiteur nucléotidique.

• L’index thérapeutique de ces médicaments est satisfaisant. L’hypersensibilité à l’abacavir est prévenue par le génotypage du patient. L’iatrogénie se limite à un risque de lipodystrophie (surtout stavudine et zidovudine, abacavir et ténofovir étant mieux tolérés sur ce plan), d’anémie sévère (zidovudine), de neuropathie périphérique (didanosine, stavudine), de troubles neuropsychiques (éfavirenz), de pancréatite (didanosine), de troubles cardiaques (abacavir, didanosine), de troubles hépatiques (abacavir) et de troubles rénaux (ténofovir).

• Les INTI peuvent induire une toxicité mitochondriale (dégradation de l’état général avec fatigabilité excessive, troubles digestifs, myalgies, élévation des enzymes hépatiques et stéatose, dyspnée, insuffisance rénale), surtout en association entre eux ; cette toxicité serait moindre avec le ténofovir (Viread).

• Le risque d’interactions reste faible avec les INTI. Certains ne doivent pas être associés entre eux pour éviter d’augmenter leur potentiel iatrogène : stavudine + didanosine (toxicité mitochondriale, lipoatrophie, acidose lactique), ténofovir + didanosine, stavudine + zidovudine.

• La zidovudine (Retrovir) et la stavudine (Zerit) ne sont pas utilisées en première ligne.

Inhibiteurs non nucléosidiques

• Efavirenz (Sustiva) et névirapine (Viramune) peuvent induire rapidement la sélection de mutants résistants en cas de mauvaise observance, contrairement à l’étravirine (Intelence). Un nouvel INNTI, la rilpivirine (Edurant), est mieux toléré et aussi actif que l’éfavirenz.

• Un risque d’interactions élevé explique que la surveillance des taux plasmatiques des médicaments coprescrits soit indispensable.

• Effets indésirables : rashs cutanés parfois sévères imposant l’arrêt du traitement (tous), hépatites immunoallergiques imposant l’arrêt du traitement (névirapine), troubles neuropsychiques à type de somnolence, cauchemars, vertiges, dépression, (éfavirenz), dyslipidémie (éfavirenz), réaction sévère d’hypersensibilité imposant l’arrêt du traitement (étravirine).

Inhibiteurs de la protéase

• Les inhibiteurs de la protéase (IP) sont tous coprescrits avec un autre IP, le ritonavir (Norvir, in Kaletra), qui inhibe le cytochrome P450 et ralentit la dégradation de l’IP auquel il est associé : il joue un rôle de « booster ».

• Le darunavir (Prezista), actif sur les souches résistantes aux autres IP et bénéficiant d’un bon profil de tolérance, est privilégié en traitement de première ligne.

• Le métabolisme des IP implique le cytochrome P450 et explique la multiplicité de leurs interactions potentielles.

• Leur taux plasmatique doit être suivi avec rigueur (risque de résistance s’il est bas ; risque de toxicité s’il est élevé).

• Les effets indésirables principaux se traduisent par des troubles métaboliques tels une dyslipidémie (tous les IP, mais l’atazanavir est mieux toléré), des anomalies glucidiques (tous les IP, mais l’atazanavir est mieux toléré), une lipodystrophie (tous les IP), des signes digestifs à type de douleurs abdominales et de diarrhées (lopinavir, nelfinavir), une lithiase rénale (atazanavir, indinavir), des troubles cardiovasculaires (observés après traitement prolongé), des complications hépatiques (surtout tipranavir) et une hyperbilirubinémie (atazanavir, indinavir, saquinavir).

Inhibiteurs de la fusion

L’enfuvirtide (Fuzeon, voie sous-cutanée) induit des réactions au site d’injection et des effets iatrogènes systémiques dominés par une perte de poids, des reflux gastro-œsophagiens, des neuropathies périphériques, une pancréatite, des troubles cutanés (sécheresse de la peau, eczéma) ainsi que des infections ORL.

Inhibiteurs CCR5

Le maraviroc (Celsentri, voie orale) est indiqué en association face à une situation d’échec thérapeutique sur une souche virale à tropisme R5 (après test de typage).? Il peut être à l’origine d’une asthénie, de céphalées, de troubles du sommeil, de toux, de troubles digestifs (nausées, constipation), de réactions cutanées (rashs, prurit) et de douleurs musculaires (dorsalgies notamment).

Inhibiteurs de l’intégrase

• Le raltégravir (Isentress) est indiqué en cas de résistance mais aussi chez le patient naïf de traitement. Cet antiviral bénéficie d’une tolérance satisfaisante : asthénie, céphalées, vertiges, insomnies, myalgies et arthralgies, troubles digestifs (flatulences, douleurs abdominales, constipation), troubles cutanés (prurit, hyperhydrose) et augmentation des transaminases.

• Son association aux médicaments augmentant le pH gastrique est déconseillée.

ACCOMPAGNER LE PATIENT

Frédéric, 51 ans, sans emploi

« J’ai été contaminé en 1989, au début de l’épidémie, et diagnostiqué suite à une grosse bronchite longue à guérir. Il n’y avait pas de traitement ayant fait ses preuves et le VIH était encore mal connu. J’ai évacué de ma tête l’idée d’être traité et me suis tenu loin du corps médical. Sept ans plus tard, après avoir déclaré une maladie infantile, j’ai accepté une bithérapie et dû arrêter de travailler. En 2000, mes CD4 étaient à 65 /mm3 et la charge virale avait explosé, d’où une encéphalite à cryptocoque. J’ai essayé différentes trithérapies avant de trouver celle qui me permet aujourd’hui d’avoir une charge virale indétectable. Je n’ai plus que deux prises de médicaments par jour, ce qui facilite l’observance. C’est devenu une routine mais je rêve qu’on arrive un jour à éradiquer ce virus qui a fait beaucoup trop de dégâts dans mon corps en abîmant prématurément mes organes depuis vingt-trois ans. »

L’INFECTION « VIH » VUE PAR LES PATIENTS

Le traitement antirétroviral a un bénéfice indéniable sur le statut immunitaire mais ne permet pas de résoudre toutes les difficultés auxquelles peuvent être confrontées les personnes infectées : annoncer son statut sérologique VIH+ à son entourage, vie affective et sexuelle…

Impact psychologique

Une fois le diagnostic posé, une « rupture biographique » a lieu : le premier obstacle à franchir est d’accepter ce diagnostic, de ne pas rester dans le déni, puis d’envisager un traitement. Le patient se trouve souvent seul avec ses interrogations et ses angoisses, liées à une infection banalisée à tort et dont les traitements ne permettent que de retarder l’évolution. Le patient a l’impression de ne plus être maître de sa vie. Ensuite vient une période d’hésitation entre le besoin de parler de sa maladie et la peur d’être rejeté par son entourage, souvent mal informé (notamment au sujet de la contamination).

Impact sur la vie quotidienne

• Les contraintes liées au traitement (horaire régulier des prises, contraintes alimentaires..) peuvent être pesantes et nécessitent une bonne organisation du patient afin d’assurer une observance optimale.

• Certains effets indésirables fréquents des médicaments tels que fatigue et nausées affectent la qualité de vie.

• L’évolution de l’infection par le VIH et les effets secondaires des traitements provoquent aussi des difficultés au niveau professionnel, notamment à cause des absences qu’ils peuvent générer. Les patients hésitent aussi à révéler leur pathologie à leurs relations professionnelles par peur de la discrimination.

Impact sur la vie amoureuse et la sexualité

• Si certains patients s’autorisent le droit de séduire, la plupart se renferment sur le célibat et pensent impossible de faire des rencontres. La peur de contaminer annihile le désir, l’inhibition sexuelle s’installe.

• D’autres ne se tournent que vers des séropositifs pour ne pas risquer de contaminer ou par peur d’être rejeté, notamment à cause de l’obligation de mettre un préservatif.

• Au sein d’un couple sérodiscordant, l’infection constitue souvent un frein au projet parental malgré la possibilité d’avoir recours à l’aide médicale à la procréation.

À DIRE AUX PATIENTS

A propos de la pathologie

L’infection par le VIH est responsable d’une altération immunitaire progressive (déplétion en lymphocytes CD4). Si les principales complications sont principalement infectieuses et tumorales, elles sont aussi liées aux effets secondaires des médicaments et à l’aggravation de certains risques (cardiovasculaire, métabolique, musculaire, cognitif).

A propos du traitement

• La diminution de la morbimortalité est l’objectif de la prise en charge. Cela passe par le maintien d’une charge virale indétectable (limitant les résistances virales) et d’une immunité normale (CD4 > 500/mm³), et par la prévention et le traitement des infections opportunistes. D’autres objectifs sont recherchés simultanément : limiter les effets secondaires des traitements, préserver la qualité de vie et réduire la transmission.

• Le syndrome lipodystrophique, les troubles glucidolipidiques et leurs possibles complications cardiovasculaires imposent l’instauration précoce de règles hygiénodiététiques :

– régime normocalorique, pauvre en sucres rapides et graisses saturées (beurre, charcuterie, fromage) mais riche en fibres ; encourager à consulter une diététicienne ;

– limiter la consommation d’alcool pour préserver le foie et éviter les interactions médicamenteuses ;

– pratiquer un exercice physique régulier (natation, marche…) pour lutter contre les lipodystrophies, l’ostéoporose et les troubles glucidiques ;

– arrêter le tabac (les complications cardiovasculaires représentent une cause fréquente de décès).

• Si ces mesures s’avèrent inefficaces, une modification du traitement peut être envisagée au profit d’antirétroviraux moins délétères sur le plan métabolique. La prise en charge du syndrome lipodystrophique implique l’évaluation et le traitement de l’hyperlipidémie et/ou de l’insulinorésistance (souvent associées). En cas d’atrophie sévère, il est possible d’avoir recours à une technique de comblement, utilisant des produits résorbables ou non, voire une autogreffe de tissu adipeux (au niveau du visage).

• Encourager l’observance et donner les consignes en cas d’oubli (voir p. 4).

• Se méfier des interactions fréquentes avec les antirétroviraux : éviter l’automédication.

Prévention/dépistage

• 70 % des contaminations sexuelles par le VIH seraient provoquées par des personnes qui ne connaissent pas leur statut sérologique. Le test de dépistage doit être systématiquement proposé en cas de prise de risque sexuel, de diagnostic d’une IST, d’hépatite B ou C ou d’une tuberculose, de suivi de grossesse, de viol…

• Rappeler aux patients qu’avant d’arrêter le préservatif, un test de dépistage est nécessaire pour le couple.

• Rappeler aux toxicomanes les risques encourus par l’usage d’aiguilles souillées ne pas emprunter ou réutiliser une seringue, ne pas partager le filtre et désinfecter le site d’injection, utiliser des Stéribox.

• Orienter si besoin les patients dans des consultations d’information et de dépistage anonyme et gratuit du sida (CIDAG).

Qu’en pensez-vous

Quels effets indésirables sont communs à toutes les antiprotéases ?

1) des lipodystrophies

2) des hyperlipidémies

3) des douleurs osseuses

Qu’en pensez-vous

Que répondre à monsieur P. ?

1) La prise de Mopralpro est possible mais à distance de ses autres traitements.

2) L’oméprazole est contre-indiquée avec Reyataz.

3) Une consultation médicale est nécessaire.

Physiopathologie

Le cycle de réplication du VIH comprend 4 étapes successives impliquant trois enzymes virales dont l’inhibition constitue autant de cibles thérapeutiques :

1) Pénétration du virus dans la cellule hôte après reconnaissance de la protéine d’enveloppe virale gp120 par le récepteur CD4 de la cellule. Les cellules sensibles à l’infection sont avant tout celles qui expriment le récepteur CD4 et l’un de ses corécepteurs.

2) Transcription de l’ARN viral natif en ADN grâce à une enzyme spécifique : la transcriptase inverse.

3) Intégration de l’ADN viral dans le génome de la cellule hôte grâce à une intégrase virale. Le VIH infecte les lymphocytes T CD4+, des monocytes et des macrophages dont il entraîne la destruction indirecte, avec le développement progressif d’une immunodépression conduisant, lorsque le taux de lymphocytes chute au-dessous de 200/mm³, au stade avancé de la maladie : le syndrome d’immunodéficience acquise (sida). Il infecte également les cellules dendritiques, les cellules de Langerhans, les cellules microgliales du cerveau. Son intégration au génome de cellules hôtes dans des sites « sanctuaires » (tissu lymphoïde) explique que divers mécanismes lui permettent d’échapper à la reconnaissance par le système immunitaire (et aux antirétroviraux).

4) Transcription de l’ADN viral en ARN grâce à une ARN-polymérase humaine, traduction de cet ARN en protéines virales, clivage et assemblage de ces protéines grâce à la protéase virale, puis libération hors de la cellule de nouveaux virus infectants (1 à 10 milliards/j en l’absence de traitement).

La réplication constante du virus induit une activation immunitaire chronique qui reste insuffisante pour empêcher l’évolution de l’infection et, de plus, n’en finit pas moins par devenir délétère pour de nombreux organes importants (système cardiovasculaire, reins, etc.) et déséquilibre l’homéostasie entre les populations de cellules immunocompétentes.

EN CHIFFRES

• 33 millions de personnes sont infectées par le VIH sur la planète (25 en Afrique sub-saharienne ; 7 en Asie).

• L’épidémie semble actuellement stabilisée.

• En France, environ 152 000 personnes sont infectées par le VIH.

• Environ 7 à 8 000 nouveaux diagnostics ont été portés en 2010, dont 1 450 au stade de sida.

• Quelque 50 000 personnes ignorent être contaminées.

• L’avènement des trithérapies a réduit de plus de 80 % la mortalité et la morbidité liées à l’infection depuis 1996.

• 70 % des contaminations sexuelles seraient provoquées par des personnes ignorant leur statut sérologique.

RÉTROVIRUS

Virus capable de transformer son ARN natif en ADN grâce à une enzyme : la transcriptase inverse. Il s’intègre au génome cellulaire de son hôte grâce à une intégrase.

POLY-ADÉNOPATHIE

Augmentation du volume de nombreux ganglions lymphatiques.

INFECTION OPPORTUNISTE

Infection induite par un micro– organisme banal dont le pouvoir infectieux est normalement contrôlé par les défenses immunitaires physiologiques.

LEUCOPLASIE CHEVELUE

Infection par le virus d’Epstein-Barr se traduisant par l’apparition de stries blanchâtres sur le bord de la langue.

CRYPTO-COCCOSE

Infection due à Cryptococcus neoformans. La forme clinique la plus fréquente est une méningo-encéphalite.

PNEUMO-CYSTOSE

Pneumonie due à Pneumocystis jiroveci (ex-carinii), la plus banale des infections opportunistes en France.

SARCOME DE KAPOSI

Maladie cutanéo– muqueuse et viscérale liée au pouvoir oncogène d’un virus du groupe de l’herpès (HHV-8).

RÉSISTANCE/ MULTI-RÉSISTANCE

Mutation du virus le rendant peu sensible ou insensible à l’action d’un ou de plusieurs antirétroviraux.

TYPAGE LYMPHO-CYTAIRE

Détermination du rapport T4/T8 indispensable chez le sujet immunodéprimé, surtout en cas d’affection opportuniste. Il est normalement compris entre 0,9 et 2,2.

TEST GENOTYPIQUE

Test permettant d’évaluer la résistance du VIH aux divers médicaments prescrits ou susceptibles de l’être.

LIPO-DYSTROPHIE

Anomalie de la répartition des graisses, avec accumulation (lipo-hypertrophie) cervicale ou abdominale et fonte (lipoatrophie) au niveau du visage et des membres inférieurs.

CE QUI A CHANGÉ

APPARUS

2009

• Sorties de la réserve hospitalière de l’étravirine (Intelence), du maraviroc (Celsentri), et du raltégravir (Isentress), et commercialisation du darunavir (Prezista) 400 et 600 mg.

2010

• Les tests rapides d’orientation et de diagnostic (TROD) peuvent être réalisés par un médecin, un biologiste médical, un infirmier, une sage-femme ou un non-professionnel de santé intervenant dans une structure de prévention.

2011

• La stavudine (Zerit) doit être prescrite uniquement lorsqu’il n’existe pas d’alternatives ; sa durée d’utilisation doit être la plus courte possible en raison d’une toxicité potentiellement sévère par rapport aux alternatives thérapeutiques (acidose lactique, lipoatrophie, neuropathie périphérique).

2012

• Commercialisation d’Edurant (rilpivirine) et d’Eviplera (rilpivirine, emtricitabine, ténofovir).

DISPARUS

2009

• Le dosage 100 mg de l’éfavirenz (Sustiva).

2012

• Le dosage 100 mg de Crixivan gélule.

NUCLÉOSIDIQUE

Est dit « nucléosidique » un médicament ressemblant à un nucléoside naturel. Ce type de médicament est actif après phosphorylation intracellulaire. Un nucléotide est l’ester phosphorique d’un nucléoside ; l’ADN est constitué par l’enchaînement de nucléotides.

VIGILANCE !!!

Certaines contre-indications absolues doivent être connues du pharmacien :

Inhibiteurs nucléosidiques

• Abacavir (Ziagen) et Kivexa : insuffisance hépatique sévère.

• Combivir, Retrovir et Trizivir : trouble hématologique sévère (Hb < 7,5 g/dl ou neutrophiles < 0,75 x 10⁹/l).

• Trizivir : insuffisance rénale terminale, insuffisance hépatique sévère.

Inhibiteurs non nucléosidiques

• Névirapine (Viramune) : insuffisance hépatique sévère.

• Efavirenz (Sustiva, in Atripla) : ne pas réadministrer après réaction cutanée ou hépatique suivant une première administration d’éfavirenz, grossesse, insuffisance hépatique sévère.

Inhibiteurs de la protéase

• Atazanavir (Reyataz) et tipranavir (Aptivus) : insuffisance hépatique modérée à sévère.

• Darunavir (Prezista) et lopinavir (Kaletra) : insuffisance hépatique sévère.

• Lopinavir buvable (Kaletra), contenant du propylène-glycol : insuffisance hépatique modérée à sévère, insuffisance rénale, grossesse.

• Saquinavir (Invirase) : maladie hépatique décompensée, allongement du QT, bradycardie non compensée, insuffisance cardiaque non compensée, antécédents d’arythmie cardiaque.

POINT DE VUE

D^r Valérie Martinez, service de médecine interne et immunologie, hôpital Antoine-Béclère de Clamart, interrogée par Carole Fusi

« Le pharmacien a un rôle clé dans le suivi de l’observance »

Quelle est la place du pharmacien d’officine dans le suivi de l’infection par VIH ?

Le pharmacien a un rôle clé car il peut évaluer l’observance du traitement. Un patient qui ne vient pas tous les mois sera tout de suite repéré par le pharmacien. Ce dernier peut ainsi remotiver le patient, lui expliquer l’importance de son traitement, le rythme de prise des médicaments… On considère qu’environ 20 % des patients ne sont pas observants. Or, la « pardonnance » est médiocre pour ces traitements. Certaines molécules ont des demi-vies courtes et la non-observance va favoriser les résistances.

Quels conseils doit-il délivrer à chaque dispensation ?

Le pharmacien doit préciser au patient de ne jamais arrêter son traitement, de le prendre tous les jours à la même heure (noter les moments de prise sur les conditionnements), de consulter son médecin en cas d’apparition de signes inhabituels et de revenir chercher son traitement tous les mois.

Peut-on considérer l’infection par le VIH comme une maladie chronique ?

Oui. Les trithérapies sont efficaces et les patients vivent quasiment normalement. Les patients comparent désormais cette maladie au diabète ou à l’hypertension artérielle et la banalisent. Aux Etats-Unis, Truvada a eu récemment une indication en prévention préexposition contre le sida, notamment chez les couples dont l’un des partenaires est séropositif et l’autre non. D’un point de vue coût/efficacité et iatrogénie, la meilleure prophylaxie reste le préservatif.

QUESTION DE PATIENT

« Mon médecin m’a parlé d’un vaccin contre les infections pulmonaires. Qu’en pensez-vous »

Chez les patients infectés par le VIH, l’incidence des infections pulmonaires ou invasives à pneumocoque est supérieure à celle de la population générale. Le vaccin Pneumo 23 est donc recommandé.

ASSOCIATION SIDA INFO SERVICE

0 800 840 800

L’association Sida Info Service répond aux questions liées au VIH/sida et aux problématiques connexes (juridique, sociale…) par téléphone et par Internet (www.sidainfoplus.fr), tous les jours, 24 h/24 h et de manière anonyme, confidentielle et gratuite à partir d’un poste fixe. Elle organise également un accompagnement personnalisé et un suivi lors de situations difficiles : annonce de la maladie, débuter ou changer de traitement… Des questions médicales et thérapeutiques peuvent être abordées avec des spécialistes exerçant des fonctions de soignants en dehors de l’association dans le domaine de l’infection à VIH/sida.

QUESTION DE PATIENT

« Je pense avoir pris un risque de transmission de VIH. Comment bénéficier d’un traitement postexposition »

Toute personne, même mineure (sans accord parental), confrontée à un risque de transmission du VIH peut se rendre – le plus rapidement possible – dans un service d’urgences hospitalier afin de débuter si nécessaire le traitement postexposition dans les 4 heures suivant l’accident (au maximum dans les 2 jours). Un traitement antirétroviral est alors prescrit pour 28 jours sous contrôle médical et pris en charge à 100 % par la Sécurité sociale. Le test de dépistage est renouvelé 6 semaines après l’exposition.

MÉMO-DÉLIVRANCE

CONCERNANT LE TRAITEMENT

Traitements médicamenteux

Le patient connaît-il l’importance de l’observance du traitement ?

Le patient ne doit manquer aucune prise médicamenteuse et doit respecter les modalités de prise des médicaments pour maintenir la charge virale et éviter l’apparition de résistances. Aucune fenêtre thérapeutique n’est autorisée. En cas d’oubli, prendre rapidement la dose sauf si l’oubli date de plus de 8 heures, et continuer normalement le traitement. Proposer un pilulier ou un système de rappel sur le téléphone.

Le patient sait-il que son traitement risque d’interagir avec des aliments ou d’autres médicaments ?

Le patient doit éviter toute automédication et signaler son traitement à tout médecin. La prise de millepertuis ou de pamplemousse peut diminuer l’efficacité du traitement. La prise de topiques digestifs doit être décalée d’au moins 2 heures avec la prise du traitement antirétroviral.

Le patient sait-il quels effets indésirables peuvent survenir ?

La tolérance du traitement est sujette à variabilité interindividuelle (physiopathologie, comorbidités associées…). Le patient doit parler des effets indésirables à son médecin afin qu’il modifie éventuellement la posologie ou le traitement lui-même. Principaux effets indésirables : lipodystrophie, ostéoporose, anémie, neuropathie périphérique, troubles neuropsychiques, pancréatite, troubles cardiaques, rénaux et glycolipidiques, rash cutané, signes digestifs et perte de poids.

Quelles sont les principales mesures hygiénodiététiques ?

Régime normocalorique, pauvre en sucres rapides et graisses et riches en fibre ; limiter la consommation d’alcool, pratiquer un exercice physique régulier, arrêter le tabac…

CONCERNANT LA PREVENTION ET LE DEPISTAGE

Prévention

Le patient sait-il comment prévenir la transmission du VIH à ses partenaires sexuels ?

Le patient doit utiliser systématiquement un préservatif (féminin ou masculin) lors des rapports sexuels. Un risque de transmission existe également en cas de toxicomanie (réutilisation de seringue, partage de filtre…).

Dépistage

Quand faire un test de dépistage ?

Un test de dépistage doit être proposé en cas de nouvelle relation, de risque sexuel, de diagnostic d’une IST, d’hépatite B ou C, d’une tuberculose, de suivi de grossesse, de viol… Le test de dépistage est renouvelé 6 semaines après l’exposition.