Les inhibiteurs de la phosphodiestérase 5

Mécanisme d’action

Inhibition du catabolisme du GMPc

→ La phosphodiestérase de type 5 (PDE5), essentiellement présente au niveau des corps caverneux (mais aussi pulmonaire), hydrolyse la guanosine monophosphate cyclique (GMPc) dont la synthèse est induite par la libération de monoxyde d’azote à la suite d’une stimulation sexuelle.

→ Les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 bloquent donc le catabolisme du GMPc, médiateur responsable de la relaxation des fibres musculaires lisses et de l’inhibition plaquettaire. Ils favorisent ainsi la vasodilatation nécessaire à l’érection. Cette inhibition est réversible. Le tadalafil relâche aussi les muscles lisses de la prostate et de la vessie.

→ Ces médicaments peuvent agir sur d’autres phosphodiestérases (voir encadré ci-contre), notamment le type 6 présent au niveau de la rétine. Le tadalafil et l’avanafil sont 100 fois plus sélectifs de l’isoforme de type 5 que du type 6 et sont mieux tolérés sur le plan visuel.

Indications

Dysfonction érectile

→ Les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 sont utilisés comme traitements intermittents (à la demande) des insuffisances de la fonction érectile. Le tadalafil à faible dose (2,5 mg ou 5 mg) peut aussi être utilisé en continu chez des patients prévoyant un usage fréquent (au moins 2 fois par semaine).

→ Le tadalafil au dosage 5 mg a aussi une indication dans le traitement des symptômes de l’hypertrophie bénigne de la prostate.

→ Du fait de leur effet vasodilatateur artériel au niveau pulmonaire, le sildénafil (Revatio) et le tadalafil (Adcirca) ont une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans l’hypertension artérielle pulmonaire (utilisation hospitalière uniquement).

Pharmacocinétique

Métabolisation par le CYP 3A4

→ Ces médicaments sont rapidement absorbés par voie orale. Lorsque l’avanafil, le sildénafil et le vardénafil sont pris avec de la nourriture, leur vitesse d’absorption est retardée.

→ Les délais d’action varient, faisant recommander une prise 15 à 30 minutes avant l’activité sexuelle pour l’avanafil et le tadalafil, 60 minutes avant pour le sildénafil et 25 à 60 minutes avant pour le vardénafil.

→ Métabolisés par le foie, principalement par le cytochrome P450 (CYP) 3A4, ils sont majoritairement éliminés dans les matières fécales et à moindre degré dans les urines. La demi-vie d’élimination du sildénafil et du vardénafil est de 4 à 5 heures contre 6 à 17 heures pour l’avanafil et 17 heures pour le tadalafil.

Effets indésirables

Liés à la vasodilatation et troubles visuels

→ Ce sont principalement des céphalées, des bouffées de chaleur, des sensations vertigineuses et des flush faciaux liés à la vasodilatation, ainsi que des congestions nasales, des myalgies et des troubles digestifs.

→ Une dyschromatopsie (altération de la perception des couleurs généralement réversible en 3 à 4 heures et dose-dépendante) et une photophobie peuvent s’observer, notamment avec les molécules moins sélectives, qui inhibent la PDE de type 6. De rares cas de neuropathie optique ischémique sont par ailleurs observés.

→ Des troubles cardiovasculaires (hypotension ou hypertension, tachycardie ou accidents coronariens) sont possibles ainsi que des cas d’érection prolongée et de priapisme, d’hématurie ou d’hémospermie.

Contre-indications

Troubles cardiovasculaires sévères

→ Ces médicaments ne doivent pas être utilisés chez des hommes pour qui l’activité sexuelle est déconseillée : angor instable, insuffisance cardiaque sévère ou infarctus du myocarde récent.

→ Ils sont contre-indiqués en cas de neuropathie optique ischémique. L’avanafil est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique ou rénale sévère.

Interactions

Dérivés nitrés et apparentés

→ L’association avec les dérivés nitrés et apparentés (molsidomine, nicorandil), le riociguat (Adempas, à l’hôpital, inhibiteur de la guanylate cyclase indiqué dans l’hypertension pulmonaire) ou d’autres molécules donneuses de monoxyde d’azote (type poppers, liquides inhalables destinés à augmenter le plaisir sexuel) est contre-indiquée (risque d’hypotension sévère pouvant provoquer un accident coronarien aigu).

→ L’association aux alphabloquants (antihypertenseurs ou à visée urologique) majore le risque d’hypotension orthostatique (association déconseillée avec la doxazosine).

→ Les inhibiteurs puissants du CYP 3A4 (antifongiques azolés, télithromycine, clarithromycine, ritonavir, saquinavir, etc.) augmentent les concentrations des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (niveau d’interactions variables selon les molécules).

Sources : « NO-mimétiques », pharmacorama.fr, « Inhibiteurs phosphodiestérase V », pharmacomedicale.org ; « Tadalafil : une pharmacologie unique », Association française d’urologie, urofrance.org ; « Hypertension artérielle pulmonaire », Protocole national de diagnostic et de soins 2020, centre de référence de l’hypertension pulmonaire ; guide Prescrire des interactions médicamenteuses ; thésaurus des interactions médicamenteuses, Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM), septembre 2019 ; avis de la commission de la transparence d’Invicorp, Haute Autorité de santé (HAS), septembre 2019.

Aller plus loin

– Les phosphodiestérases hydrolysent et inactivent l’adénosine monophosphate cyclique (AMPc) et la guanosine monophosphate cyclique (GMPc). En fonction de leurs localisations tissulaires et de leurs substrats, 11 isoformes aux rôles physiologiques différents ont été identifiées.

– A titre d’exemple, outre la phosphodiestérase de type 5 (PDE5), la PDE6 localisée sur la rétine est responsable de la phototransduction (conversion de l’énergie lumineuse en influx nerveux). La PDE3, présente au niveau du cœur, contrôle sa contractilité. La PDE11 est, quant à elle, présente sur de nombreux tissus (foie, cœur, reins, testicules et cerveau).

– La moindre sélectivité de plusieurs inhibiteurs de PDE5 explique certains de leurs effets indésirables, notamment visuels.

Alternative

– Une autre molécule est indiquée dans la prise en charge des troubles de l’érection. Il s’agit de la prostaglandine de type E1 ou alprostadil.

– Elle agit par l’intermédiaire de récepteurs intracaverneux, dont la stimulation provoque une relaxation du muscle lisse par augmentation de la concentration de l’adénosine monophosphate cyclique (AMPc).

– Disponible par voie topique (Muse, Vitaros crème) ou en injection intracaverneuse (Edex, Caverject), l’alprostadil constitue un traitement de deuxième intention en cas d’échec ou de contre-indication aux inhibiteurs de la PDE5. Le traitement induit des effets indésirables essentiellement locaux dont un risque d’érections prolongées nécessitant d’utiliser la dose minimale efficace. Un apprentissage des administrations intracaverneuses et quelques injections tests au cabinet médical sont indispensables.