Les macrolides

MÉCANISME D’ACTION

Inhibition de la synthèse protéique

Les macrolides sont des antibiotiques bactériostatiques. Ils inhibent la synthèse protéique bactérienne en se fixant à la sous-unité 50S, spécifique du ribosome bactérien.

Leur spectre d’activité est assez proche de celui de la pénicilline, avec notamment une action sur les bactéries Gram+ : staphylocoques méti-S (sensibles à la méticilline, une pénicilline M), streptocoques, gonocoques…

En revanche, les germes Gram- (à l’exception de Helicobacter pylori, Campylobacter, Legionella, Bordetella pertussis ou Neisseria), dont la membrane cellulaire externe est imperméable aux molécules hydrophobes sont naturellement résistants aux macrolides (qui sont liposolubles).

INDICATIONS

Alternative aux bêta-lactamines

Les macrolides sont utilisés en 1^re ou en 2^e intention en cas de contre-indication aux bêta-lactamines dans les infections ORL (angine à streptocoque, otite, sinusite), bronchopulmonaires, génitales (chancre, urétrite ou cervicite à gonocoque ou Chlamydiae), ophtalmiques (collyres) ou cutanées (impétigo, érysipèle, furonculose). L’érythromycine est indiquée par voie locale dans l’acné.

Ils sont également utilisés dans la maladie de Lyme.

La clarithromycine est indiquée dans l’éradication d’Helicobacter pylori, en association à d’autres antibiotiques.

La spiramycine est utilisée dans les infections dentaires et le traitement de la toxoplasmose chez la femme enceinte.

PHARMACOCINÉTIQUE

Métabolisme hépatique

Les macrolides s’administrent principalement par voie orale. Seules l’érythromycine, la spiramycine et la clarithromycine s’emploient aussi en injection IV (à l’hôpital).

Ce sont des molécules lipophiles qui diffusent bien dans les tissus de la sphère ORL, les poumons, les reins, la prostate, le foie, le tissu cutané. Toutefois, ils ne passent pas la barrière hématoméningée. Leur diffusion intracellulaire est également bonne, ce qui les rend intéressants dans le traitement de pathogènes intracellulaires (Chlamydia, Legionella, Mycoplasma…).

Du fait de leur caractère lipophile, les macrolides subissent un fort métabolisme hépatique par la voie des cytochromes P 450 (isoformes 3A4 et 2D6).

Leur demi-vie est de l’ordre de quelques heures, sauf pour l’azithromycine (une soixantaine d’heures) du fait d’une rétention tissulaire, d’où la possibilité de traitements « monodose », ou sur 3 jours.

EFFETS INDÉSIRABLES

Surtout digestifs

Nausées, vomissements, gastralgies, diarrhées sont les effets indésirables les plus fréquents. La télithromycine peut aggraver une myasthénie et provoquer des troubles du système nerveux central (vertiges, perte de connaissance) et des troubles visuels (prise au coucher, prudence lors de la conduite). Sous spiramycine, de très rares cas de pustulose exanthématique aiguë généralisée sont rapportés.

Très rarement, ototoxicité (surtout à fortes doses ou en cas d’insuffisance hépatique) et hépatotoxicité réversibles.

Les macrolides (surtout en IV) sont susceptibles d’allonger l’espace QT.

CONTRE-INDICATIONS

QT long pour certains

Télithromycine, spiramycine IV et clarithromycine sont contre-indiqués en cas d’allongement du QT. Les autres macrolides s’utilisent avec prudence dans cette situation. La midécamycine et l’azithromycine sont contre-indiquées en cas d’insuffisance hépatique sévère, la télithromycine en cas de myasthénie.

PRINCIPALES INTERACTIONS

Par inhibition du CYP 3A4

Hormis la spiramycine, les macrolides peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de certains médicaments, par inhibition des cytochromes (notamment CYP 3A4 pour clarithromycine, érythromycine, télithromycine).

– L’association aux dérivés ergotés vasoconstricteurs (dihydroergotamine) ou à la colchicine est contre-indiquée. Elle est déconseillée avec les dérivés ergotés dopaminergiques (bromocriptine, cabergoline…) ;

– La clarithromycine, l’érythromycine et la télithromycine sont notamment contre-indiquées avec la dompéridone, la simvastatine, l’atorvastatine (pour la télithromycine), l’alfuzosine, et déconseillées avec les « xaban » ;

– Les formes IV, la télithromycine, la clarithromycine et la josamycine sont contre-indiquées ou déconseillées avec les médicaments donnant des torsades de pointe (mizolastine, ivabradine…). Pour les autres macrolides, ces associations doivent se faire avec précaution. 

• Sources : Elizabeth Bouvet, Guide d’antibiothérapie pratique, Flammarion, 2010 ; Thésaurus ANSM septembre 2016 ; Le Guide Prescrire, ORL, Patients sous macrolide ; pharmacomédicale.org ; Dictionnaire Vidal.

ALLER PLUS LOIN

Les lincosamides (clindamycine, Dalacine ; lincomycine, Lincocine) et les synergistines (pristinamycine, Pyostacine) sont dits apparentés aux macrolides. Ils ont le même mode d’action, un spectre antibactérien et un profil cinétique comparable, mais leur structure chimique est différente. La pristinamycine peut être impliquée dans la survenue de manifestation d’hypersensibilité et de toxidermies sévères, comme la pustulose exanthématique aiguë généralisée.