Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II

Mécanisme d’action

Blocage des récepteurs de l’angiotensine II

→ Les ARA II sont des inhibiteurs compétitifs des récepteurs de l’angiotensine II.

→ L’effet vasodilatateur artériel diminue les résistances artérielles périphériques et explique leur effet hypotenseur. Contrairement aux inhibiteurs calciques de type dihydropyridines qui sont également des vasodilatateurs artériels, l’effet hypotenseur des ARA II (comme celui des inhibiteurs de l’enzyme de conversion, ou IEC) ne s’accompagne pas de tachycardie réactionnelle. Cela est dû à l’inhibition par les ARA II de l’effet stimulant adrénergique de l’angiotensine II.

Indications

Hypertension artérielle et insuffisance cardiaque

→ Les ARA II font partie des antihypertenseurs indiqués en première intention dans l’hypertension artérielle. Selon les dernières recommandations européennes, une bithérapie est préconisée d’emblée, pouvant notamment associer un ARA II à un inhibiteur calcique de type dihydropyridine ou à un diurétique thiazidique. Le losartan et l’irbésartan sont également spécifiquement indiqués en cas d’atteinte rénale chez des patients diabétiques de type 2 hypertendus.

→ Le candésartan, le losartan et le valsartan sont par ailleurs indiqués dans l’insuffisance cardiaque en cas d’intolérance ou de contre-indications aux IEC.

→ Certains ARA II (losartan, telmisartan, valsartan) présentent une efficacité dans la prévention cardiovasculaire et sont utilisés dans le postinfarctus ou la réduction du risque d’accident vasculaire cérébral chez les hypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche.

Pharmacocinétique

Elimination rénale et biliaire

→ Les ARA II s’administrent par voie orale. Certains sont des prodrogues (candésartan, losartan, olmésartan). Le losartan et l’irbesartan sont métabolisés par l’isoforme 2C9 des cytochromes P450.

→ La plupart sont éliminés par voies urinaire et biliaire. Toutefois, l’olmésartan, le telmisartan et le valsartan le sont majoritairement par voie biliaire dans les fécès, d’où leur contre-indication en cas d’obstruction des voies biliaires.

Effets indésirables

Hyperkaliémie

→ Les plus fréquents sont une hypotension orthostatique, des vertiges et des céphalées liées à leur effet vasodilatateur.

→ Ils peuvent également induire des troubles hydro­électrolytiques : hyperkaliémie (principalement observée en cas d’insuffisance rénale ou d’interactions) et, plus rarement, hyponatrémie. Une insuffisance rénale aiguë, une hyperuricémie, une élévation de la créatininémie peuvent s’observer.

→ Très rarement, un surrisque d’entéropathie grave, se manifestant par une diarrhée sévère et spécifiquement rapporté sous olmésartan, a entraîné son déremboursement en 2017.

→ Toux et angioœdème bradykiniques sont beaucoup plus rares qu’avec les IEC mais possibles.

Contre-indications

Pas d’utilisation pendant la grossesse

→ En raison d’un risque d’hypotension artérielle fœtale, de retard de croissance, d’atteinte de la fonction rénale fœtale, voire de mort in utero, ils sont contre-indiqués aux 2^e et 3^e trimestres de la grossesse. Ils sont déconseillés au 1^er trimestre.

→ Les ARA II sont contre-indiqués en cas d’antécédent d’angioœdème (voir encadré).

→ L’éprosartan est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique ; le candésartan, le losartan, le telmisartan et le valsartan lors d’insuffisance hépatique sévère. L’olmesartan et le telmisartan sont contre-indiqués en cas d’obstruction des voies biliaires.

Interactions

Risque d’hyperkaliémie

→ Sauf hypokaliémie documentée, l’association des ARA II aux sels de potassium ou aux diurétiques d’épargne potassique (spironolactone, notamment) est déconseillée, tout comme leur association au lithium (risque de surdosage en lithium par diminution de son excrétion rénale).

→ L’association aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), majore le risque d’insuffisance rénale fonctionnelle et d’hyperkaliémie.

→ L’association aux gliptines ou à d’autres médicaments susceptibles d’induire un angioœdème (racécadotril, par exemple) majore ce risque.

Surveillance

Ionogramme et fonction rénale

→ Surveillance de la kaliémie, de la natrémie, de la clairance à la créatinine et de la tension artérielle.

Sources : Guide 2018 Papa (Prescriptions médicamenteuses adaptées aux personnes âgées) ; « Angioœdème bradykinique », point d’information de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) du 12 novembre 2019 ; « Spécialités à base d’olmésartan, avis défavorable au maintien de remboursement », mise au point de la Haute Autorité de santé (HAS), 2015 ; pharmacomedicale.org ; Thésaurus ANSM, octobre 2020 ; Résumé des caractéristiques du produit (RCP) ; Guide Prescrire.

Aller plus loin

Les angioœdèmes bradykiniques

– De survenue imprévisible, les angioœdèmes bradykiniques sont dus à une accumulation de bradykinine par défaut de son catabolisme. Rares sous ARA II, ils surviennent chez 0,1 à 0,5 % des patients traités par IEC, le plus souvent en début de traitement, mais parfois plusieurs années après son instauration.

– Non prurigineux et d’apparition brutale, ces angioœdèmes touchent principalement le visage, la langue, mais aussi potentiellement la muqueuse digestive, occasionnant des douleurs abdominales. Leur apparition chez un patient qui suit un traitement par ARA II ou IEC impose l’arrêt de celui-ci et contre-indique sa réutilisation ultérieure.