L’amiodarone

Mécanisme d’action

Inhibiteur des canaux potassiques

• L’amiodarone (Cordarone et génériques) bloque les canaux potassiques et retarde la repolarisation, ce qui allonge la durée du potentiel d’action et celles des périodes réfractaires, ainsi que l’espace QT à l’électrocardiogramme (ECG).

• Elle ralentit la conduction sino-auriculaire, auriculaire et nodale et diminue l’excitabilité cardiaque.

• Elle fait baisser la fréquence cardiaque et réduit ainsi les besoins du cœur en oxygène tout en augmentant le débit coronarien (par effet sur la musculature lisse artérielle), ce qui permet de l’utiliser en cas d’insuffisance coronarienne ou cardiaque (contrairement à d’autres antiarythmiques).

Indications

Fibrillation auriculaire

L’amiodarone est indiquée dans le traitement et la prévention des récidives de fibrillation auriculaire. Elle l’est aussi dans la prévention des récidives de troubles du rythme ventriculaire symptomatiques et invalidants.

Pharmacocinétique

Longue demi-vie

• L’amiodarone est une molécule qui s’accumule dans la plupart des tissus de l’organisme, notamment adipeux.

• Elle est métabolisée par le cytochrome P450 3A4, mais également 2C8 et est éliminée principalement par voie fécale après passage hépatique.

• Sa demi-vie longue (entre 20 et 100 jours) explique une activité persistante plusieurs semaines après son arrêt.

Effets indésirables

Cardiaques et thyroïdiens

Effets cardiaques

L’amiodarone peut être responsable de bradycardie, éventuellement plus marquée chez les patients âgés, et, plus rarement, de troubles de la conduction auriculoventriculaire. Elle allonge parfois excessivement l’intervalle QT à l’ECG, cependant le risque de survenue de torsades de pointes apparaît moindre sous amiodarone qu’avec d’autres anti­arythmiques.

Effets extracardiaques

Du fait de sa teneur en iode (75 mg par comprimé de 200 mg), l’amiodarone peut induire des dysthyroïdies, susceptibles d’entretenir des troubles du rythme et pouvant persister jusqu’à plusieurs mois après l’arrêt du traitement. Une hypothyroïdie ne nécessite généralement pas son arrêt mais un traitement substitutif par lévothyroxine ; une hyperthyroïdie doit conduire à arrêter l’amiodarone et à mettre en place un traitement par antithyroïdien de synthèse ou corticothérapie.

• Des troubles digestifs, notamment une dysgueusie (goût amer ou métallique), peuvent survenir, surtout en début de traitement, ainsi que des microdépôts cornéens réversibles à l’arrêt de celui-ci et, rarement, une névrite optique (vision trouble, baisse de l’acuité) qui impose de ne pas poursuivre.

• L’amiodarone est responsable des manifestations cutanées à type de photosensibilisation ou de pigmentations grisâtres (réversibles) et, plus rarement, de nécrolyse épidermique toxique.

• Elle peut induire une pneumopathie interstitielle (dyspnée, toux sèche, altération de l’état général) qui impose l’arrêt du traitement.

• Des neuropathies périphériques, des troubles extrapyramidaux et des tremblements sont fréquemment rapportés. En outre, l’amiodarone peut provoquer une élévation des transaminases (régressant avec la diminution de la posologie) et rarement une hépatopathie chronique, ainsi qu’une élévation de la créatininémie.

Principales interactions

Pharmacodynamiques

• L’association de l’amiodarone avec les médicaments torsadogènes (sauf antiparasitaires, neuroleptiques et méthadone) est contre-indiquée : antiarythmiques de classe I ou III, dompéridone, citalopram, escitalopram, méquitazine, mizolastine, lévofloxacine, etc. Celle avec la méthadone, l’halofantrine, la luméfantrine, la pentamidine, la quinidine ou les neuroleptiques est déconseillée.

• L’association avec les médicaments bradycardisants augmente le risque de bradycardie potentiellement fatale : elle est déconseillée pour le fingolimod, à prendre en compte pour les autres bradycardisants (β-bloquants, diltiazem, vérapamil, digoxine, anticholinestérasiques, etc.).

• L’association avec les laxatifs stimulants est déconseillée (risque majoré de torsades de pointes liées à l’hypokaliémie). Celle avec les autres médicaments hypokaliémiants (diurétiques de l’anse et thiazidiques, corticoïdes, amphotéricine B par voie intraveineuse) nécessite une surveillance de l’ionogramme et de l’ECG.

Pharmacocinétiques

L’amiodarone inhibe de nombreux isoformes des cytochromes P450 et peut accroître les concentrations plasmatiques et la toxicité de nombreux médicaments : ciclosporine, ibrutinib, olaparib, phénytoïne. Inversement, certains inhibiteurs enzymatiques sont susceptibles de diminuer le métabolisme de l’amiodarone et de majorer ses effets indésirables : cobicistat, sofosbuvir, ciclosporine.

Contre-indications

Hyperthyroïdie

• L’amiodarone est contre-indiquée en cas de bradycardie, de blocs sino-auriculaire ou auriculoventriculaire, chez les patients hyperthyroïdiens et en cas d’hypersensibilité à l’un des composés du médicament.

• Du fait d’un risque de surcharge iodée et de dysthyroïdie fœtale, elle est également contre-indiquée aux 2^e et 3^e trimestres de la grossesse. Mais aussi pendant l’allaitement, car elle passe dans le lait maternel.

Surveillance

TSH et transaminases

• Comme avant l’initiation de tout traitement arythmique, l’ionogramme du patient sera contrôlé afin de déceler et de corriger une éventuelle hypokaliémie, favorisant la survenue de troubles du rythme.

• Un dosage de la TSH est recommandé avant la mise en route du traitement puis tous les 6 mois. Toute suspicion clinique de dysthyroïdie impose de renforcer ce rythme de surveillance.

• Les transaminases doivent être surveillées régulièrement.

• L’ECG sera contrôlé pour vérifier l’efficacité du traitement et déceler des effets indésirables cardiaques, notamment dans le cadre de certaines associations médicamenteuses.

Sources : « Antiarythmiques », Collège national de pharmacologie médicale, pharmacomedicale.org ; « Amiodarone : traitement ou cause de la fibrillation auriculaire ? », Revue médicale Suisse, revmed.ch ; Guide pharmaco clinique, « Antiarythmiques », M. Talbert, G. Willoquet, R. Gervais ; guide Prescrire des interactions ; base de données publique des médicaments ; Thésaurus des interactions médicamenteuses, Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM).

Classification des antiarythmiques

Les antiarythmiques agissent sur les différents canaux ioniques. La classification de Vaughan-Williams repose sur leur mode d’action et leurs propriétés électrophysiologiques :

– les antiarythmiques de classe I (hydroquinidine, disopyramide, lidocaïne, propafénone, flécaïnide, cibenzoline) bloquent l’ouverture des canaux sodiques et ralentissent la vitesse de dépolarisation ;

– les antiarythmiques de classe II sont représentés par les β-bloquants (à l’exception du sotalol) ;

– les antiarythmiques de classe III (amiodarone, dronédarone et sotalol) bloquent principalement l’ouverture des canaux potassiques. L’amiodarone et la dronédarone (Multaq) présentent en plus, mais à un moindre degré, des propriétés des trois autres classes antiarythmiques. La dronédarone se différencie de l’amiodarone par une demi-vie beaucoup plus courte (15 heures en moyenne) et l’absence d’iode. Mais elle est moins efficace en matière de récidive de fibrillation auriculaire et expose à des effets indésirables hépatiques et pulmonaires graves ;

– les antiarythmiques de classe IV correspondent aux inhibiteurs calciques bradycardisants (diltiazem et vérapamil).