Cancer du sein : à quels gènes se vouer

Liée à la présence d’une altération génétique constitutionnelle, la prédisposition génétique correspond à une augmentation du risque de cancer évaluée par rapport au risque moyen de la population générale. Le groupe génétique et cancer d’Unicancer a défini un panel de six gènes dont les altérations augmentent fortement le risque de cancer du sein. Les plus fréquentes sont, de loin, celles des gènes BRCA1 et BRCA2 impliqués dans les mécanismes de réparation de l’ADN par recombinaison homologue. Ces altérations sont retrouvées chez environ 1 personne sur 300 en France, hommes et femmes confondus. « Les femmes porteuses ont alors un risque cumulé de 65 à 70 % de développer un cancer du sein, au lieu de 12 % dans la population générale. Concernant le cancer de l’ovaire, le risque varie en fonction de la mutation : 40 % pour BRCA1 , 15 % pour BRCA2  », indique Thomas Grinda, oncologue à l’Institut Gustave-Roussy (IGR) de Villejuif (Val-de-Marne). Chez les hommes porteurs de la mutation, le risque de cancer du sein est également plus important, mais dans une moindre mesure : environ 5 à 8 % pour la mutation de BRCA2, alors qu’il est exceptionnel pour BRCA1.

Risque majoré, mais incidence mal connue

PALB2 majore quant à lui de 50 % le risque de développer un cancer du sein au cours de la vie, ainsi que dans une moindre mesure celui de cancer de l’ovaire. Les autres gènes identifiés, TP53, PTEN et CDH1, sont beaucoup plus rares et leur incidence sur le cancer du sein est mal connue. « Les gens attendent beaucoup de la génétique car cela permet de retrouver une cause à leur cancer. Mais avoir une telle prédisposition n’implique pas obligatoirement le développement d’un cancer au cours de sa vie », prévient Thomas Grinda. « 5 % seulement des cancers du sein surviennent chez des femmes qui ont une prédisposition génétique », complète Chrystelle Colas, responsable de la consultation de génétique à l’Institut Curie (Paris). Soit 95 % de cas sans altération génétique identifiée.

Chez les personnes à risque (voir encadré), la surveillance est conseillée à partir de 25 ans. Dans l’immense majorité des familles testées, aucune mutation n’est identifiée dans les gènes analysés. Cela n’exclut pas l’existence d’une prédisposition. En effet, « un test négatif est un non-résultat. Il signifie que nous n’avons pas retrouvé d’altération dans les gènes connus. En revanche, il ne donne aucune information sur les gènes non analysés », résume Thomas Grinda. A contrario, l’identification d’une altération délétère dans un gène de prédisposition permet de lever une « malédiction » familiale en instaurant une surveillance adaptée et des actions de prévention. Les personnes porteuses sont accompagnées dans leur surveillance et dans la transmission de l’information à leur famille. L’IGR a, par exemple, mis en place le programme Interception, qui comporte un parcours dévolu aux personnes présentant une prédisposition génétique au cancer du sein, sous forme de consultations et d’ateliers de sensibilisation et d’éducation.

L’Institut national du cancer (INCa) a élaboré en 2017 un référentiel pour la prise en charge des femmes porteuses d’une mutation BRCA1 ou BRCA2. Deux options sont actuellement proposées dès l’âge de 30 ans aux personnes indemnes de cancer : soit une surveillance annuelle par imagerie par résonance magnétique (IRM) mammaire associée à une mammographie, soit une chirurgie prophylactique par mastectomie totale bilatérale suivie d’une reconstruction. « Les deux stratégies sont équivalentes en matière de survie, précise Thomas Grinda. Une chirurgie prophylactique réduit de façon importante le risque de cancer du sein mais implique de retirer des organes indemnes dont le risque de développer un cancer est important mais non certain. En revanche, une surveillance permet de conserver les seins et de détecter précocement un cancer lorsque son traitement est le moins lourd. Le choix entre ces deux stratégies est une décision personnelle et ne doit jamais se faire dans l’urgence ». Selon Chrystelle Colas, à l’Institut Curie, entre 15 et 20 % des femmes se tournent aujourd’hui vers la double mastectomie préventive en France, « un chiffre toutefois en hausse ». Le risque de cancer des ovaires étant également augmenté par ces mutations, l’annexectomie (ablation des ovaires et des trompes) est recommandée à 40 ans (BRCA1) ou 45 ans au plus tard (BRCA2), avant la ménopause physiologique. Pour le spécialiste de l’IGR, pas d’hésitation à avoir en ce cas : « Vu qu’il n’existe pas de stratégie de surveillance et de dépistage adéquats pour le cancer de l’ovaire, seule la chirurgie prophylactique est recommandée. »

La génétique influe aussi sur la prise en charge du cancer du sein. Elle peut notamment orienter les traitements comme la chirurgie (mastectomie partielle ou totale). L’arrivée des inhibiteurs de poly (ADP-ribose) polymérase (PARP), au bénéfice démontré en première ligne dans le cancer des ovaires mais aussi pour certains cancers du sein de mauvais pronostic, est une révolution dans ce domaine. Ces molécules bloquent l’enzyme PARP qui intervient dans une autre voie de réparation cellulaire. Elles agissent uniquement chez les personnes porteuses d’une altération des gènes BRCA. « L’olaparib a montré un gain de 10 % en survie globale dans le cancer localisé du sein à haut risque de récidive. Au stade métastatique, l’olaparib et le talazoparib ont montré un gain en survie sans progression, mais pas en survie globale », commente Thomas Grinda. Chrystelle Colas constate que l’utilisation de ces thérapeutiques implique en contrepartie une augmentation du nombre de tests génétiques à réaliser : « Aujourd’hui, on teste les femmes à forme jeune ou familiale de cancer, ainsi que les personnes susceptibles de bénéficier des inhibiteurs de PARP. Il nous faut obtenir des résultats rapides, le plus souvent dans les deux ou trois mois qui suivent le diagnostic de cancer du sein, de façon à pouvoir mettre en place le traitement par anti-PARP après la chimiothérapie néoadjuvante. »

La voie de l’épidémiogénétique

La généralisation des tests génétiques à l’ensemble de la population n’est pour autant pas à l’ordre du jour. Pour des raisons de coût d’abord (un test revient à environ 1 500 €), mais aussi et surtout de pertinence. Il existe certainement des gènes et des facteurs environnementaux encore inconnus qui jouent un rôle dans la survenue du cancer. Et l’on ignore toujours si certaines variations génétiques aberrantes détectées ont réellement une action délétère sur les cellules. « Nous tendons vers de l’épidémiogénétique, qui sera probablement une pratique courante dans les années à venir. Il s’agira d’intégrer les résultats de la génétique avec d’autres facteurs d’augmentation ou de prévention du risque de cancer comme le nombre d’enfants, la durée d’allaitement, l’âge des premières règles… pour établir un profil individuel et prendre les mesures adaptées », prédit Chrystelle Colas. Les recherches doivent donc se poursuivre. Car même si le taux de survie à cinq ans après un cancer du sein est de 88 %, la maladie est encore responsable de plus de 10 000 décès par an en France.

QUAND SUSPECTER UNE PRÉDISPOSITION GÉNÉTIQUE AU CANCER DU SEIN ?

– Cancer du sein chez la femme avant l’âge de 40 ans.

– Cancer du sein de type médullaire (forme particulière de cancer du sein), quel que soit l’âge au diagnostic.

– Cancer du sein chez l’homme.

– Cancer de l’ovaire diagnostiqué avant l’âge de 70 ans.

– Plusieurs cas de cancer du sein dans la même famille, chez un parent au premier degré (parents, enfants, frères ou sœurs) ou des parents au deuxième degré (grands-parents, petits-enfants, oncles, tantes, neveux ou nièces).

– Cancer du sein et de l’ovaire chez une parente.

« Le pharmacien peut alors inciter la personne à demander une consultation de génétique. A l’Institut Curie, il est possible d’obtenir par courrier un avis ou des conseils pour savoir si celle-ci est vraiment adaptée », précise Chrystelle Colas, responsable de la consultation de génétique à l’Institut Curie (Paris).