Koselugo, traitement pédiatrique des neurofibromes

Indications

Traitement, en monothérapie, des neurofibromes plexiformes symptomatiques inopérables liés à la neurofibromatose de type 1, chez les patients pédiatriques âgés de 3 ans et plus.

Le médecin décidera de la poursuite du traitement à l’âge adulte en fonction du rapport bénéfice/risque individuel.

L’instauration d’un traitement par Koselugo chez l’adulte n’est pas appropriée.

Mode d’action

Le sélumétinib est un inhibiteur sélectif des protéines kinases MEK 1 et 2. Il bloque ainsi la voie RAF-MEK-ERK impliquée dans la prolifération et la survie des cellules tumorales.

Posologie

La dose recommandée par prise est de 25 mg/m2 de surface corporelle, arrondie au palier de 5 mg ou de 10 mg le plus proche. Elle est administrée 2 fois par jour, à intervalle d’environ 12 heures. Les différents dosages de Koselugo peuvent être combinés.

La dose maximale par prise est de 50 mg.

La dose quotidienne peut être réduite en fonction de la tolérance du patient.

Contre-indications

Insuffisance hépatique sévère.

Hypersensibilité à l’un des composants.

Grossesse et allaitement

Koselugo n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de contraception.

Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent employer une contraception efficace durant le traitement et pendant au moins 1 semaine après son arrêt. Il convient de recommander une méthode de contraception barrière supplémentaire aux femmes qui utilisent une contraception hormonale.

Arrêter l’allaitement pendant le traitement.

Effets indésirables

Des troubles gastro-intestinaux (vomissements, diarrhées, nausées), une stomatite, des atteintes cutanées (sécheresse, dermatite acnéiforme, inflammation autour des ongles, rash), de la fièvre, une asthénie ont été rapportés chez plus de la moitié des patients.

Une augmentation de la créatine phosphokinase ou de l’aspartate aminotransférase (Asat), ou une diminution de l’hémoglobine ou de l’albumine sont également très fréquentes.

Prudence lors de la conduite de véhicules et de l’utilisation de machines.

Interactions médicamenteuses

Eviter la coadministration avec un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A4 (clarithromycine, jus de pamplemousse, érythromycine, fluconazole, etc.) ou du CYP2C19 (ticlopidine, oméprazole, etc.). Si cela n’est pas possible, la dose de Koselugo doit être réduite.

Eviter la coadministration avec un inducteur puissant ou modéré du CYP3A4 (phénytoïne, rifampicine, carbamazépine, millepertuis, etc.).

Une interaction avec les substrats de l’OAT3 (méthotrexate, furosémide, etc.) ou de la P-gp (digoxine, notamment) ne peut être exclue.

Surveillance particulière

Evaluation de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) par échocardiographie avant le début du traitement, puis tous les 3 mois environ pendant celui-ci ou plus souvent selon le tableau clinique.

Examen ophtalmologique avant le début du traitement et à chaque signalement de nouveaux troubles visuels.

Bilan hépatique avant de commencer le traitement et au moins 1 fois par mois durant les 6 premiers mois de traitement, puis selon le tableau clinique.

Test de grossesse au préalable chez les femmes en âge de procréer.

Conservation

Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité et de la lumière, à une température ne dépassant pas + 30 °C.

Chaque flacon renferme un absorbeur d’humidité à base de gel de silice qui doit être laissé en place.

A quoi est-elle due ?

Comment se manifeste-telle ?

Dites-le au patient

– Avaler les gélules entières à jeun avec de l’eau sans les ouvrir, les croquer ni les dissoudre. Ne pas ingérer de nourriture ou de boisson (sauf de l’eau) 2 heures avant et 1 heure après la prise.

– Une dose oubliée ne doit être prise que s’il reste plus de 6 heures avant la suivante.

– En cas de vomissements après la prise, ne pas avaler de dose supplémentaire mais attendre la prochaine prise.

– Ne pas prendre de supplément de vitamine E pendant le traitement car les gélules de Koselugo en contiennent déjà.

– Signaler rapidement tout nouveau trouble visuel.

La neurofibromatose de type 1

La neurofibromatose de type 1 (NF1), ou maladie de Recklinghausen, est une maladie rare dont la prévalence dans le monde est estimée entre 1/2558 et 1/3333.

La neurofibromatose de type 1 est une maladie génétique liée à la mutation du gène suppresseur de tumeur 17q11.2. Près de la moitié des mutations du gène NF1 est transmise par le père ou par la mère selon le mode autosomique dominant, les autres mutations étant dites de novo. Le gène NF1 code pour la neurofibromine, qui est une protéine impliquée dans la prolifération et la survie cellulaire. La maladie augmente le risque de tumeurs le plus souvent bénignes. Le risque de tumeurs cancéreuses (tumeurs cérébrales, neurofibrosarcome, leucémie, etc.) existe néanmoins et diminue de 10 à 15 ans l’espérance de vie des patients atteints, par rapport à la population générale.

Si la pénétrance de la maladie est quasi complète avec 95 % des patients porteurs de la mutation symptomatiques à 8 ans et près de 100 % à 10 ans, les signes cliniques sont nombreux et variables. Les manifestations cutanées surviennent fréquemment et précocement ; elles peuvent apparaître sous forme de taches pigmentées ou lenticulaires, voire de tumeurs appelées neurofibromes. Ces derniers peuvent être cutanés, sous-cutanés ou mixtes, appelés alors neurofibromes plexiformes. Les neurofibromes plexiformes, qui surviennent chez 20 à 50 % des patients, sont souvent précoces voire congénitaux, uniques et localisés au niveau de la paupière, des membres ou du tronc. Ils doivent être surveillés car ils peuvent évoluer en tumeur maligne des gaines nerveuses périphériques. D’autres signes cliniques se manifestent plus ou moins fréquemment et précocement : troubles neurologiques tels que des tumeurs cérébrales, macrocéphalie, troubles cognitifs et difficultés d’apprentissage, troubles oculaires, osseux, endocriniens, vasculaires, etc.

L’avis de la HAS

– Service médical rendu important

– Amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV)

– Population cible estimée entre 310 et 620 patients

Délivrance

 

 

– Liste I

– Médicament soumis à prescription hospitalière

– Prescription réservée aux spécialistes en pédiatrie, en dermatologie, en neurologie, en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie

– Médicament à surveillance particulière pendant le traitement