Jakavi

Indications

Traitement de la splénomégalie ou des symptômes liés à la maladie chez l’adulte atteint de myélofibrose primitive, de myélofibrose secondaire à la maladie de Vaquez (polycytémie vraie) ou de myélofibrose secondaire à une thrombocytémie essentielle.

Mode d’action

Le ruxolitinib inhibe de manière sélective les Janus kinases JAK1 et JAK2. Ces enzymes interviennent dans la signalisation de différents facteurs de croissance et de cytokines qui jouent un rôle important pour l’hématopoïèse et la fonction immunitaire. Les patients atteints de myélofibrose présentent une dérégulation de la signalisation JAK/STAT. En inhibant cette voie, Jakavi permet de réduire le volume de la rate et d’améliorer les symptômes liés à la maladie.

Posologie

Le traitement est initié à la dose de 15 mg deux fois par jour chez les patients qui ont un taux de plaquettes compris entre 100 000 et 200 000/mm³, ou 20 mg deux fois par jour si le taux de plaquettes est supérieur à 200 000/mm³. Lorsque le taux de plaquettes est compris entre 50 000 et 100 000/mm³, la dose initiale maximale recommandée de Jakavi est de 5 mg deux fois par jour.

La posologie peut être modifiée en fonction de la tolérance et de l’efficacité du traitement. Elle sera diminuée si le taux de plaquettes devient inférieur à 100 000/mm³. Après 4 semaines de traitement, elle peut être augmentée par paliers de 5 mg deux fois par jour en respectant un intervalle d’au moins 2 semaines entre chaque palier et sans dépasser 25 mg deux fois par jour.

Contre-indications

Jakavi est contre-indiqué en cas de grossesse, allaitement, intolérance au galactose, déficit en lactase de Lapp ou syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (présence de lactose).

Grossesse et allaitement

Le ruxolitinib est embryotoxique et fœtotoxique chez l’animal. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

L’allaitement doit être arrêté dès l’instauration du traitement.

Effets indésirables

Jakavi est à l’origine de fréquents effets indésirables hématologiques, principalement une anémie, une thrombopénie ou une neutropénie dose-dépendantes. Une transfusion sanguine ou de plaquettes peut s’avérer nécessaire.

Des ecchymoses, des étourdissements et des céphalées sont également souvent observés.

Interactions médicamenteuses

La dose unitaire de Jakavi doit être réduite d’environ 50 % en cas d’administration simultanée d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (kétoconazole, clarithromycine, indinavir…) car ces derniers peuvent entraîner une augmentation de l’exposition au ruxolitinib. Une réduction de 50 % de la dose unitaire peut aussi être envisagée en cas d’utilisation d’inhibiteurs doubles du CYP2C9 et du CYP3A4 tels que le fluconazole.

Une surveillance étroite du patient est nécessaire avec les inducteurs du CYP3A4 (carbamazépine, phénytoïne, rifampicine, millepertuis…) afin d’adapter la dose.

Conservation

A une température n’excédant pas 30 °C.

Surveillance particulière

Faire un hémogramme complet (NFS et plaquettes) avant le début du traitement. Cet examen doit être répété toutes les 2 semaines pendant le premier mois, puis toutes les 2 à 4 semaines jusqu’à stabilisation de la dose de Jakavi.

Cette surveillance est renouvelée à chaque changement de posologie, ou lorsque l’état clinique du patient l’impose.

Le traitement doit être interrompu si le taux de plaquettes est inférieur à 50 000/mm³ ou si le nombre absolu de neutrophiles est inférieur à 500/mm³.

FICHE TECHNIQUE

Remb. SS à 100 %.

→ Ruxolitinib 5 mg pour un comprimé rond et blanc, boîte de 60 comprimés, 2 126,84 €, AMM : 34009 224 622 5 7.

→ Ruxolitinib 15 mg pour un comprimé cylindrique et blanc, boîte de 60 comprimés, 4 211,95 €, AMM : 34009 224 623 1 8.

→ Ruxolitinib 20 mg pour un comprimé allongé et blanc, boîte de 60 cp, 4 211,95 €, AMM : 34009 224 624 8 6.

Novartis : 01 55 47 60 00

LA MYÉLOFIBROSE

Qu’est-ce que c’est ?

La myélofibrose désigne l’envahissement de la moelle osseuse par du tissu fibreux. La myélofibrose entraîne des signes cliniques tels que splénomégalie, douleurs osseuses et abdominales, fatigue, prurit, amaigrissement… Le principal risque est l’évolution vers une leucémie aiguë myéloïde, qui concerne 8 à 23 % des patients dans les 10 ans suivant le diagnostic.

A quoi est-elle due ?

La myélofibrose est une maladie rare dont l’incidence (nombre de nouveaux cas par an) est inférieure à 3 pour 100 000 habitants. Elle peut être primitive : elle porte également le nom de myélofibrose chronique idiopathique ou splénomégalie myéloïde. La myélofibrose primitive est un syndrome myéloprolifératif qui est généralement diagnostiqué vers 60 ans.

La myélofibrose peut également être secondaire à un syndrome myéloprolifératif : la maladie de Vaquez ou la thrombocytémie essentielle. La maladie de Vaquez, ou polyglobulie primitive, se caractérise par une prolifération de la lignée érythrocytaire (globules rouges). Ses principales complications sont la thrombose et la myélofibrose. Elle est le plus souvent diagnostiquée vers 60 ans. Quant à la thrombocytémie essentielle, elle se caractérise par une prolifération de la lignée mégacaryocytaire (plaquettes). L’âge moyen au moment du diagnostic est généralement d’environ 60 ans, mais la maladie peut toucher tous les âges. Elle est plus fréquente chez les femmes.

Qu’est-ce que la mutation JAK2 ?

La mutation JAK2 est présente dans 30 à 50 % environ des myélofibroses primitives et des thrombocytémies essentielles, et dans presque tous les cas de maladie de Vaquez. Cette mutation a pour conséquences une prolifération cellulaire anormale, des cytopénies ainsi qu’une hypersécrétion de cytokines inflammatoires. Delphine Guilloux

L’AVIS DE LA HAS

→ Service médical rendu important.

→ Amélioration du service médical rendu modérée (ASMR III) dans la prise en charge des patients atteints de myélofibrose primitive ou secondaire à une polyglobulie de Vaquez ou une thrombocytémie essentielle.

→ Population cible : environ 500 personnes par an.

Dites-le au patient

Les comprimés peuvent être pris au cours ou en dehors des repas. Si une dose est oubliée, il ne faut pas prendre une nouvelle dose mais attendre la prochaine prise selon la prescription habituelle.

L’AVIS DU PHARMACOLOGUE Denis Richard, hôpital Laborit (Poitiers)

Ruxolitinib : une cible nouvelle mais pas assez de recul

• Le ruxolitinib est le premier médicament ciblant la voie de signalisation JAK/STAT activant les protéines STAT par une phosphorylation catalysée par des Janus-kinases (JAK) : cette voie essentielle fait communiquer plus de 50 récepteurs membranaires aux cytokines avec le noyau cellulaire. Sa dérégulation participe à la constitution de la splénomégalie myéloïde, mais aussi à celle d’autres pathologies malignes. En ce sens le ruxolitinib constitue un traitement innovant au regard des propositions thérapeutiques actuelles et inaugure un nouveau groupe d’inhibiteurs ciblés des kinases.

• Le ruxolitinib (Jakavi) est évalué par deux études randomisées dans le traitement de la splénomégalie associée à une myélofibrose primitive ou secondaire à une maladie de Vaquez ou à une thrombocytémie essentielle : COMFORT I (double aveugle vs placebo) et COMFORT II (ouvert vs meilleur traitement disponible). 528 patients ont été inclus dont 301 traités par le ruxolitinib à la dose de 15 ou 20 mg 2/j.

Une réduction du volume de la rate supérieure ou égale à 35 % à 24 semaines a été observée dans un tiers environ des cas, le résultat étant proche de 0 % dans les bras comparateurs.

• La durée médiane de la réponse a été de 48 semaines dans l’étude en double aveugle (COMFORT I) avec une réduction moyenne de la mutation JAK2 supérieure à celle obtenue avec le placebo (- 10,9 % vs + 3,5 %). Le pourcentage de patients ayant présenté une réduction supérieure ou égale à 50 % du score total de symptômes a été plus élevé dans le bras ruxolitinib : 45,9 % vs 5,3 %.

Au-delà de ces résultats, le recul manque pour évaluer la tolérance de ce traitement sur la survie globale et sur la transformation vers une leucémie. Le ruxolitinib peut induire un accroissement des besoins transfusionnels en réponse à une thrombopénie et une anémie iatrogènes.

DÉLIVRANCE

→ Liste I.

→ Prescription hospitalière réservée aux hématologues ou aux médecins compétents en maladies du sang.