Tout savoir sur la leucémie myéloïde chronique

Le terme « myéloïde » se rapporte à la moelle osseuse. Celle-ci est un tissu spongieux situé au centre des os. Elle contient les cellules souches hématopoïétiques à l’origine des trois lignées sanguines : les globules blancs (leucocytes), les globules rouges (hématies) et les plaquettes.

Une leucémie est une hémopathie maligne, c’est-à-dire une forme de cancer également qualifié de maladie de la moelle osseuse ou du sang. Un cancer a toujours pour origine une mutation génétique, héritée ou induite par l’environnement. L’ensemble des mécanismes et facteurs à l’origine de la transformation d’une cellule normale en cellule tumorale s’appelle l’oncogenèse. La cellule tumorale altérée perd ses caractéristiques originelles, notamment sa capacité d’apoptose. Elle devient alors immortelle et prolifère de façon anarchique.

Définition

La leucémie myéloïde chronique (LMC) se caractérise par une production excessive de globules blancs par la moelle osseuse. Une partie de ceux-ci, anormaux et immatures – on parle alors de blastes –, se retrouvent ensuite dans la circulation sanguine et sont à l’origine d’une hyperleucocytose.

La LMC est associée dans 90 à 95 % des cas à une anomalie chromosomique appelée chromosome Philadelphie, qui apparaît dans les cellules souches hématopoïétiques. Il s’agit d’une translocation réciproque, et plus précisément de l’assemblage du gène ABL (situé sur le chromosome 9) au gène BCR (situé sur le chromosome 22). Il en résulte la formation d’un gène de fusion, le BCR-ABL. Ce gène est d’abord transcrit en ARN messager puis traduit en une protéine de fusion à activité enzymatique de type tyrosine-kinase (également appelée BCR-ABL), à l’origine de la surproduction de globules blancs.

À noter : d’autres cellules sanguines peuvent être produites en excès, du moins au début de la maladie. C’est le cas notamment des plaquettes.

La journée mondiale de la LMC a lieu le 22 septembre (22/9), en référence à l’échange de fragments entre les chromosomes 9 et 22, l’anomalie génétique à l’origine de la maladie.

Dico+

Apoptose : processus de mort cellulaire programmée, qui permet à l’organisme, en équilibre avec la prolifération cellulaire, de maintenir un nombre de cellules à peu près constant.

Hémopathies malignes : aussi appelées cancers hématopoïétiques, elles affectent un organe producteur d’éléments composant le sang : ganglions, rate, thymus ou amygdales pour les lymphomes, moelle osseuse pour les leucémies et les myélomes.

Épidémiologie

La LMC est un cancer rare. D’après Santé publique France, le nombre estimé de nouveaux cas de LMC en France en 2018 était de 872, dont 480 cas chez l’homme et 392 chez la femme.

La maladie touche généralement des personnes de plus de 50 ans, et légèrement plus d’hommes que de femmes. Elle peut également toucher les enfants, les adolescents et les jeunes adultes, mais cela reste très rare.

C’est un cancer au pronostic favorable, avec des taux de survie à 5 ans qui atteignent 90 %. De nombreux patients vont décéder d’une autre cause que de leur LMC : « Je n’oublierai jamais cette phrase que mon hématologue, le D^r Aude Charbonnier, m’a dite dès notre première rencontre : “Nous allons vieillir ensemble.” Elle m’a bouleversée à un moment où l’avenir me semblait si incertain », raconte Mina Daban, présidente de l’association LMC France, elle-même atteinte par la maladie.

Les causes de survenue de la maladie restent inconnues. Quelques pistes sont néanmoins évoquées, dont l’exposition à des rayonnements ionisants ou à certains produits chimiques comme le benzène.

Symptômes

Dans près de la moitié des cas, le patient atteint de LMC ne se plaint d’aucun symptôme et la maladie est découverte à l’occasion d’un bilan sanguin de routine ou prescrit pour une autre raison.

Lorsque des symptômes sont présents, ils sont non spécifiques : fatigue, perte d’appétit, perte de poids, splénomégalie, sueurs, événements thrombotiques (du fait de l’excès de plaquettes), crises de goutte (du fait de l’excès d’acide urique relargué au moment de la lyse cellulaire), etc.

Évolution et complications

En l’absence de traitement, l’évolution naturelle de la maladie suit trois grandes phases, qui répondent à des définitions biologiques précises et qui peuvent être décrites schématiquement de la façon suivante :

• une phase chronique, qui dure plusieurs années (5 à 6 ans) et au cours de laquelle la majorité des patients sont diagnostiqués ;
• une phase d’accélération (non systématique), qui dure plusieurs mois, et au cours de laquelle les leucocytes anormaux et immatures (les blastes) sont de plus en plus nombreux dans le sang comme dans la moelle osseuse. Des symptômes nouveaux apparaissent : altération de l’état général, fièvre, anémie, pâleur, adénopathies, hémorragies… ;
• une phase blastique durant laquelle la LMC devient une leucémie aiguë. Les blastes envahissent la moelle osseuse et empêchent son fonctionnement normal, ce qui finit par entraîner le décès du patient.

Diagnostic

En présence d’un premier bilan sanguin anormal et/ou d’éventuels signes cliniques, le diagnostic de LMC est confirmé par des examens biologiques et cytogénétiques.

La prise de sang. La numération formule sanguine (NFS), aussi appelée hémogramme, renseigne sur les cellules sanguines circulantes.

La ponction de moelle osseuse. Le prélèvement est réalisé généralement au niveau du sternum ou sinon au niveau de la hanche. Le myélogramme renseigne sur les cellules de la moelle osseuse. Il permet notamment de quantifier les cellules anormales et de déterminer le stade de la LMC. En parallèle, un caryotype est réalisé à la recherche du chromosome Philadelphie. À noter que dans 5 % des cas, l’anomalie Philadelphie n’est pas mise en évidence par le caryotype et d’autres techniques doivent être utilisées pour détecter le gène BCR-ABL.

La biologie moléculaire. Elle joue un rôle central dans le diagnostic puis dans le suivi de la LMC et met en évidence le transcrit BCR-ABL du gène de fusion associé à la pathologie. Elle est à la fois qualitative (détermination du type de transcrit BCR-ABL) et quantitative (détermination du nombre de transcrits BCR-ABL, reflet du nombre de cellules leucémiques).

Suivi

Le patient atteint de LMC est suivi par un hématologue en milieu hospitalier. Une fois que le diagnostic est posé, le rythme des consultations est d’abord mensuel, puis, une fois la pathologie stabilisée, trimestriel, semestriel voire annuel. Bien entendu, le patient peut consulter si de nouveaux symptômes apparaissent ou en cas d’un besoin particulier, par exemple un désir de grossesse.

Le suivi spécialisé s’envisage à vie, y compris en cas d’arrêt de traitement. Tous les professionnels de santé consultés par le patient doivent être prévenus de la pathologie et du traitement, en vue notamment de limiter le risque d’interactions médicamenteuses.

Le patient atteint de LMC est en affection de longue durée (ALD 30).

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Splénomégalie : augmentation anormale du volume de la rate. Dans la LMC, cela est dû à l’accumulation de cellules leucémiques.

Caryotype : analyse quantitative et qualitative de l’ensemble des chromosomes d’une cellule.

Les traitements

La LMC est une maladie incurable. L’objectif principal du traitement est d’éviter que celle-ci ne devienne une leucémie aiguë qui conduirait au décès du patient.

La prise en charge consiste d’abord à mettre en place un traitement médicamenteux, afin de limiter le risque de passage en phase blastique. Une fois que la réponse obtenue est durable et profonde, un arrêt du traitement peut être envisagé. On peut alors parler de rémission, mais non de guérison. La réponse au traitement s’envisage sur les plans clinique, hématologique, cytogénétique et moléculaire. Pour ce dernier, plusieurs niveaux de réponse sont distingués. En parallèle, quel que soit le stade, l’amélioration de la qualité de vie est au cœur de la prise en charge.

Stratégie thérapeutique

Le traitement de la LMC repose essentiellement sur des thérapies ciblées appelées inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK). Six molécules sont disponibles en France, utilisables selon le cas en 1^re, 2^e voire 3^e ligne, en phase chronique, accélérée et/ou blastique. Toutes s’administrent par voie orale, tous les jours et en continu. En l’absence de réponse satisfaisante ou en cas d’intolérance, le prescripteur peut choisir de modifier le dosage ou bien la molécule.

Parmi les autres traitements disponibles, les interférons alpha (IFN-α) sont parfois proposés, bien qu’ils soient désormais très rarement utilisés et ne fassent plus du tout partie des traitements de référence. Ces médicaments injectables sont notamment prescrits chez les femmes ayant un désir de grossesse, puis au cours de la grossesse. Mina Daban explique que : « L’interféron alpha connaît des tensions d’approvisionnement voire des ruptures depuis plus d’un an. Nous faisons des points réguliers avec les autorités de santé pour trouver des solutions pour les patients, c’est aussi notre rôle en tant qu’association. »

La greffe de cellules souches hématopoïétiques est réservée aux LMC en phase accélérée ou blastique et pour lesquelles il existe une résistance aux ITK. Il s’agit d’une allogreffe, autrement dit d’une greffe mettant en jeu une autre personne (un membre de la fratrie ou bien un donneur inconnu), mais impérativement HLA-compatible. À noter que la greffe représente le seul traitement véritablement curatif de la LMC, mais qu’elle ne constitue pas un traitement de référence du fait de l’existence de complications (infections, réactions du greffon contre l’hôte, etc.) et d’un important risque d’échec.

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Système HLA (Human Leukocyte Antigen) : aussi appelé complexe majeur d’histocompatibilité, il correspond à un ensemble d’antigènes présents à la surface des cellules humaines et permettant de distinguer le « soi » du « non-soi ».

Médicaments

Les inhibiteurs de tyrosine-kinase ou ITK

Molécules. Asciminib, bosutinib, dasatinib, imatinib, nilotinib, ponatinib : toutes ces molécules existent sous forme de médicaments princeps et génériques, sauf l’asciminib et le ponatinib, non substituables pour le moment car plus récents. Chaque molécule présente son propre profil de tolérance et d’interactions médicamenteuses, ce qui permet au clinicien d’individualiser la prise en charge.

Mode d’action. Inhibition de l’activité tyrosine kinase de la protéine de fusion BCR-ABL, d’où une inhibition de la prolifération et une apoptose des cellules cancéreuses. Le mécanisme d’inhibition diffère selon la molécule : l’asciminib est un ITK dit allostérique (il se fixe sur la poche de myristoylation de BCR-ABL), tandis que les cinq autres sont des ITK compétitifs de l’ATP (adénosine triphosphate), en distinguant les molécules de 1^re (imatinib), 2^e (bosutunib, dasatinib, nilotinib) et 3^e génération (ponatinib). Les molécules de 2^e génération sont plus puissantes que l’imatinib et fonctionnent contre la plupart des mutations de résistance, sauf la mutation notée T315I pour laquelle c’est le ponatinib qui devra être prescrit.

Effets indésirables communs. Essentiellement une toxicité hématologique (neutropénie, anémie, thrombopénie), une fatigue et une toxicité cardiaque se traduisant notamment par un allongement de l’intervalle QT, mais également par une hausse des événements cardio-vasculaires, ce qui nécessite une vigilance accrue, par exemple sous nilotinib et ponatinib. Des troubles d’ordre digestif, variables selon la molécule (principalement nausées, vomissements et diarrhées sous imatinib et bosutinib ; constipation sous nilotinib et ponatinib, douleurs abdominales, etc.), ainsi qu’une rétention hydrique (œdèmes voire épanchement pleural notamment sous dasatinib, ascite) peuvent survenir, sans oublier myalgies, crampes, réactions cutanées dont réactions de photosensibilité, hépatotoxicité, etc. À noter que l’asciminib semble globalement mieux supporté que les autres ITK, car il est plus sélectif.

Pharmacocinétique. L’absorption des ITK au niveau gastro-intestinal est modulée par le pH gastrique. La prise de médicaments augmentant le pH gastrique tels que les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) doit être évitée ou rigoureusement encadrée par le médecin. De plus, les ITK utilisés dans la LMC sont des molécules majoritairement métabolisées par le foie, notamment par le cytochrome P450 3A4, mais également par d’autres cytochromes, puis éliminées par voie fécale. Un inhibiteur enzymatique entraîne un risque de surexposition à l’ITK et de majoration de sa toxicité, tandis qu’un inducteur peut conduire à une sous-exposition et à un échappement thérapeutique.

> À retenir : les traitements de la LMC exposent à de nombreuses interactions médicamenteuses.

Surveillance. Essentiellement hématologique, hépatique et cardiaque. Un suivi particulier s’impose pour les patients à risque d’allongement de l’intervalle QT (patients sous antiarythmiques, en situation de bradycardie ou d’hypokaliémie du fait d’une maladie ou d’un traitement, etc.).

Législation. Médicaments à prescription initiale hospitalière semestrielle, à prescription réservée à certains spécialistes (oncologue médical, hématologue et cancérologue, mais également hépato-gastro-entérologue et médecin interniste pour l’imatinib, du fait d’autres indications) et à surveillance particulière pendant le traitement.

> L’arrêt de traitement est envisageable sous conditions : la réponse moléculaire doit être profonde et la durée d’exposition au médicament doit être de 3 ans minimum (c’est souvent davantage, généralement entre 5 et 8 ans). Le traitement pourra être repris si nécessaire et aura la même efficacité qu’initialement.

Les conseils aux patients

Favoriser l’observance

Dans la LMC, l’observance est rendue difficile par la présence d’effets indésirables liés au traitement, mais aussi par le fait que la maladie est une maladie souvent invisible, sans aucun symptôme. Le traitement se prend à heure fixe, avec ou sans nourriture selon la molécule, ce qui peut représenter une contrainte supplémentaire pour les patients.

Néanmoins, l’observance est indispensable pour garder la LMC sous contrôle. Elle permet même parfois d’arrêter le traitement et de poursuivre la prise en charge par une simple surveillance. Mina Daban explique que : « Lorsque l’on dépasse 10 % de prises oubliées, on peut favoriser un échappement thérapeutique et le passage vers la leucémie aiguë. 10 %, cela ne parle pas vraiment aux patients, alors que si on leur dit que cela correspond à 1 à 3 prises oubliées dans le mois, ils se rendent compte que tout peut aller très vite. »

L’amélioration de l’observance passe généralement par l’acquisition et la préparation d’un pilulier, mais attention, il n’est pas recommandé de déblistériser à l’avance les traitements oncologiques (notamment pour éviter la perte de principe actif). Le patient peut éventuellement découper le blister avant de le placer dans son pilulier. Pour le reste, Mina Daban conseille de « trouver un rituel propre à chacun », comme un réveil, une alarme ou la prise associée à une activité quotidienne habituelle (lavage de dents, relève du courrier, etc.).

En cas d’oubli ou de vomissements, ne pas prendre de prise supplémentaire et attendre la prise suivante. Cependant, pour le bosutinib et l’imatinib, un oubli de moins de 12 h (ou de moins de 6 h en cas de prise biquotidienne pour l’imatinib et l’asciminib) pourra être rattrapé immédiatement.

Les comprimés d’imatinib sont dispersibles dans un peu d’eau ou de jus de pomme, les gélules de nilotinib peuvent être ouvertes et leur contenu mélangé à une cuillère à café de compote de pommes. Les autres ITK s’avalent en entier avec un verre d’eau. La consommation de jus de pamplemousse est à proscrire du fait de son action d’inhibition enzymatique.

Gérer les effets indésirables

Pour Mina Daban « Les patients se sentent parfois incompris. Par exemple, ils ressentent de la fatigue ou des crampes, qui sont des effets secondaires communs à d’autres maladies, à d’autres traitements, mais cela n’a rien à voir avec ce qu’ils ont déjà ressenti auparavant. Les mots ne décrivent pas précisément ce qu’ils ressentent ou l’intensité des symptômes. »

Face au médecin, le patient et/ou son accompagnant doivent exprimer clairement ce qui ne va pas. Taire certains effets indésirables en consultation risque de conduire à une autogestion dangereuse, avec diminution des prises, automédication, etc.

Au comptoir, lorsque les effets indésirables restent modérés, des traitements peuvent être conseillés en plus des mesures hygiéno-diététiques et dans l’attente d’un avis médical : antinauséeux comme la métopimazine ; antidiarrhéiques comme le lopéramide ou la diosmectite (en respectant 2 h d’écart avec la prise d’ITK) ; antiacides d’action rapide (en respectant 2 h d’écart avec la prise d’ITK) ; antidouleurs comme le paracétamol (ponctuellement du fait de son hépatotoxicité) ou l’ibuprofène (sur une courte durée) ; antihistaminiques, émollients voire corticoïdes locaux en cas de réactions cutanées et de prurit. Pour faire face aux crampes, on peut proposer une supplémentation en magnésium.

Conseiller également une protection solaire efficace tout au long du traitement, du fait de réactions de photosensibilisation possibles sous ITK.

Prévenir les interactions médicamenteuses

De façon générale, déconseiller l’automédication allopathique ou de phytothérapie et d’aromathérapie.

Les ordonnances émanant d’un médecin autre que le spécialiste peuvent contenir des médicaments incompatibles avec le traitement, par exemple un antibiotique de type macrolide (donc inhibiteur enzymatique) pour soigner une angine ou une bronchite. Dans ce cas, contacter le professionnel de santé pour changer la prescription.

Au quotidien

Pour se sentir moins seul et trouver du soutien, le patient peut adhérer à une association de patients mais aussi participer à des programmes d’éducation thérapeutique du patient (ETP). Selon Mina Daban, « des programmes existent, mais malheureusement pas partout. C’est un sujet à valoriser et à développer dans la LMC ».

La présidente de l’association LMC France insiste également sur « l’importance de l’entourage et de la stabilité dans la vie personnelle et professionnelle, même si on sait que c’est un équilibre précaire. La LMC est aussi l’occasion de reprendre sa vie en main, en pratiquant un sport adapté, en apprenant à gérer son stress, en surveillant son alimentation, etc. Ainsi, on évite et on prévient l’apparition d’autres pathologies en vieillissant ».

Faire face au désir d’enfant

L’exposition aux ITK ne semble pas altérer la fertilité. En revanche, il faut éviter une grossesse sous ITK en raison d’un important risque de malformations.

Il convient donc de prévoir une contraception efficace chez l’homme et chez la femme en âge de procréer pendant toute la durée du traitement et jusqu’à, en général, un mois après l’arrêt.

Les femmes ne doivent pas allaiter sous ITK, car ces derniers passent dans le lait maternel.

Le chromosome Philadelphie est une anomalie génétique acquise. La LMC n’est donc pas une maladie héréditaire et ne sera pas transmise à la descendance.

Accompagner au comptoir

L’arrivée des génériques dans le domaine des thérapies ciblées en oncologie est inévitable et concerne à l’heure actuelle quatre molécules ITK sur les cinq disponibles dans la LMC. Ceci permet à la collectivité de faire des économies, mais cela n’est pas toujours évident pour le patient. « Nous avons beaucoup communiqué à ce sujet auprès des patients, confie Mina Daban. C’est parfois psychologiquement compliqué de switcher, car en quelque sorte il y a une espèce de loyauté envers le médecin et envers le médicament qui nous sauve la vie. » Au comptoir, faire preuve de pédagogie et d’écoute est essentiel.

À l’officine, les ITK peuvent faire l’objet d’un accompagnement sous forme d’entretiens pharmaceutiques en oncologie. Ces entretiens sont menés par un pharmacien, mais ils peuvent impliquer toute l’équipe officinale, notamment pour le recrutement des patients (voir « Parlons cancéro », Porphyre n° 617-618).

Témoignage : « On dit aux patients qu’ils peuvent vivre normalement, mais ce n’est pas tout à fait le cas »

Mina Daban, présidente de l’association LMC France

« La LMC est un cancer un peu particulier. C’est une épée de Damoclès qui se tient au-dessus de notre tête, mais dans le même temps, on dit aux patients qu’ils peuvent vivre normalement, parce que l’on dispose désormais de tous les traitements pour cela. En réalité, ce n’est pas tout à fait le cas : il implique des difficultés dans le travail, la vie de famille, les démarches administratives… Bref, dans la vie dans son ensemble.

Lorsque ma pathologie a été diagnostiquée en 2003, on me donnait seulement six mois à vivre, faute de traitement spécifique disponible. L’oncologue m’a alors proposé l’imatinib, un tout nouveau traitement. Malheureusement, j’ai l’ai très mal supporté. Je suis restée alitée six ans, mais au moins j’étais vivante ! Par la suite, je suis passée au nilotinib et j’ai rapidement pu reprendre le cours de ma vie. Je suis actuellement en arrêt de traitement, mais toujours sous surveillance, au cas où la maladie repartirait.

J’ai fondé LMC France en 2010, essentiellement pour soutenir les patients et vulgariser l’information scientifique. En tant qu’association de patients, nous nous tenons informés des dernières avancées médicales. Nous nous intéressons également à l’amélioration de la qualité de vie, aux côtés des médecins spécialistes, mais aussi de l’ensemble des professionnels de santé qui sont impliqués dans la prise en charge. »

En savoir +

• Association LMC France

La chaîne YouTube de l’association, accessible à partir du site, propose de nombreuses vidéos, très instructives et animées par des experts.

• Société française de pharmacie oncologique (SFPO)

Le site oncolien.sfpo.com propose des fiches à destination des professionnels de santé et des patients, concernant les différents traitements anticancéreux disponibles en ville, notamment les cinq ITK prescrits dans la LMC.