L’hépatite B

ORDONNANCE : Changement de traitement chez un patient souffrant d’hépatite B

Jim H., d’origine roumaine, souffre d’une infection chronique par le virus de l’hépatite B sauvage (VHB) depuis cinq ans. Il est traité par de la lamivudine. Etant donné ses derniers résultats d’analyses, l’hépatologue ajoute à sa prescription un nouveau médicament. Il souhaite revoir son patient dans trois mois.

LA PRESCRIPTION

Dr Pascal Mangin

Hépatologue

10, rue de la Porte-de-Paris

76100 Jouant

Tél : 02 41 55 44 22

76 1 99999 2

Le 16 septembre 2005

Jim H.

32 ans, 69 kilos,

1 m 78

Hepsera 10 mg : 1 comprimé par jour

Zeffix 100 mg : 1 comprimé par jour

qsp 1 mois à renouveler 2 fois.

LE CAS

Ce que vous savez du patient

– Jim H. est suivi par un hépatologue à l’hôpital pour une hépatite B chronique à virus sauvage depuis 5 ans. Le diagnostic avait été confirmé par un ADN-VHB positif, un antigène AgHBe positif et un anticorps anti-HBe négatif. Le mode de contamination reste inconnu.

– Jim H. a d’abord reçu de l’interféron alfa-2b (Introna) qui a été arrêté en raison de la persistance de la réplication virale et de taux de transaminases élevés. Il prend depuis plus d’un an 100 mg de lamivudine par jour.

– Sa dernière biopsie hépatique montre une activité modérée de son hépatite avec une fibrose portale (score de Knodell estimé à 8 et score de Metavir estimé à A2F3).

– M. H. n’a pas de coïnfection par le virus Delta.

Ce dont le patient se plaint

Jim H. se sent à nouveau très fatigué. Il craint une reprise de sa maladie et redoute une évolution vers une cirrhose ou un cancer (hépatocarcinome).

Ce que l’hépatologue lui a dit

– En raison des derniers résultats d’analyses virologiques et biologiques, le médecin conclut à un échappement thérapeutique à la lamivudine suite à une mutation virale (YMDD). Il prescrit à Jim H. pour la première fois l’adéfovir dipivoxil à raison de 10 mg par jour tout en maintenant la lamivudine.

– M. H. doit lui signaler les effets indésirables éventuels et faire contrôler ses transaminases (ASAT, ALAT) tous les mois. Il en présentera les résultats lors de la prochaine visite prévue dans 3 mois qui permettra d’évaluer l’amélioration espérée avec Hepsera.

Ses analyses

– Recherche de l’ADN du VHB par PCR positive quantifiée à 100 000 copies/ml.

– Antigène AgHBe positif.

– ALAT à la limite supérieure de la normale : 50-52 UI/l

(N #lt; à 48 UI/l).

DÉTECTION DES INTERACTIONS

Cette ordonnance ne présente pas d’interaction médicamenteuse.

L’association Zeffix/Hepsera donne lieu à une synergie additive recherchée pour éradiquer le VHB.

ANALYSE DES POSOLOGIES

Les posologies sont correctes.

AVIS PHARMACEUTIQUE

-#gt; La sévérité d’une hépatite chronique est déterminée par l’histologie qui mesure deux aspects : l’inflammation et/ou la nécrose cellulaire (légère, modérée, sévère) et le degré de fibrose (absente, légère, modérée à sévère, cirrhose).

La ponction-biopsie hépatique (score de Knodell et de Metavir) de M. H. a permis de quantifier les lésions hépatiques en évaluant l’activité inflammatoire (A2 : modérée) et la fibrose (F3 : avancée).

-#gt; Les recommandations médicales préconisent un traitement par Hepsera en présence de virus résistants à la lamivudine. L’apparition d’une résistance de la souche virale à la lamivudine, due à une mutation YMDD dans le gène de la polymérase virale, avec reprise, sous lamivudine, de la réplication virale (objectivée par les résultats sérologiques de Jim H.) justifie ce choix thérapeutique.

-#gt; La rédaction de la prescription est conforme.

Hepsera et Zeffix doivent tous deux être prescrits par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’hépatite B chronique. Tous deux sont soumis à une prescription initiale semestrielle réservée aux spécialistes et/ou services spécialisés en gastroentérologie, hépatologie, médecine interne ou infectiologie. Leur renouvellement n’est pas restreint. Ces spécialités nécessitent une surveillance particulière pendant le traitement.

INITIATION DU TRAITEMENT

-#gt; M. H. souffre d’une hépatite B à virus sauvage. Son hépatite est en phase réplicative active avec un risque de transmission.

-#gt; L’objectif du nouveau traitement de Jim H. est de rétablir une efficacité immunovirologique optimale pour améliorer les symptômes et la qualité de vie ainsi que d’obtenir un arrêt de la multiplication virale et diminuer l’infectivité qui se traduira par une baisse du taux d’ADN viral (VHB-ADN) et une normalisation des transaminases.

Il s’agit aussi d’améliorer le pronostic vital en prévenant la progression de la maladie hépatique.

-#gt; Hepsera inhibe l’activité transcriptase inverse du VHB. La prise de cette prodrogue de l’adéfovir a pour but d’induire la transition de la phase réplicative à la phase non réplicative de la maladie, c’est-à-dire la séroconversion AgHBe-anti-HBe. Durant cette séroconversion, l’antigène HBe et l’ADN viral disparaissent et les transaminases se normalisent. L’inflammation dans le foie s’arrête.

La disparition des AgHBe et de l’ADN-VHB doit être confirmée par deux prélèvements consécutifs à 3 mois d’intervalle.

-#gt; L’AMM d’Hepsera spécifie qu’il n’y a pas de données disponibles sur l’usage concomitant d’autres médicaments et que la coadministration de 10 mg d’adéfovir dipivoxil et de 100 mg de lamivudine n’a pas modifié le profil pharmacocinétique des deux médicaments.

-#gt; Zeffix n’étant pas incorporé au niveau de l’ADN mitochondrial, il provoque peu d’effets indésirables. Mais son efficacité et sa très bonne tolérance clinique et biologique sont altérées par l’apparition de virus mutants YMDD résistants.

Dans la pratique clinique, la prise de Zeffix est maintenue lors de l’introduction de l’adéfovir. Son arrêt n’est envisagé qu’au retour à la normale des transaminases sériques. La prise d’adéfovir est ensuite poursuivie pour une durée indéterminée.

-#gt; La fonction rénale de M. H. étant normale, la prise de lamivudine et d’adéfovir ne nécessite pas d’adaptation posologique.

VALIDATION DU CHOIX DES MÉDICAMENTS

-#gt; Hepsera (adéfovir dipivoxil)

– Antiviral à usage systémique, prodrogue de l’adéfovir, analogue nucléotidique de l’adénosine monophosphate.

– Indiqué dans le traitement des adultes atteints d’hépatite B chronique présentant une maladie hépatique compensée avec l’évidence d’une réplication virale active, une élévation persistante des taux sériques d’ALAT, une inflammation hépatique active et une fibrose histologiquement prouvées, et en cas de maladie hépatique décompensée.

– La posologie recommandée correspond à la dose maximale de 10 mg (1 comprimé) une fois par jour. La durée optimale de traitement n’est pas connue.

-#gt; Zeffix (lamivudine)

– Antiviral, analogue nucléosidique très actif sur le virus de l’hépatite B ainsi que sur le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).

– Indiqué dans le traitement de l’adulte atteint d’hépatite B chronique non décompensée (avec mise en évidence d’une réplication virale et d’une inflammation hépatique active histologiquement documentée et/ou une fibrose) ou décompensée.

– La posologie quotidienne recommandée est de 100 mg (un comprimé).

SUIVI DU TRAITEMENT

Le suivi de Jim H. appréhende l’adhésion au schéma thérapeutique prescrit et la tolérance clinique et biologique.

-#gt; Le rapport bénéfice/risque de la bithérapie est évalué à chaque consultation trimestrielle.

-#gt; M. H. subit des analyses tous les mois durant le premier trimestre de traitement par Hepsera puis tous les trois mois.

-#gt; L’AMM d’Hepsera spécifie que les patients doivent être suivis tous les six mois pour les marqueurs biochimiques, virologiques et sérologiques de l’hépatite B. La surveillance est poursuivie pendant 4 mois après l’arrêt du traitement puis régulièrement car il y a un risque de réactivation virale.

-#gt; L’AMM de Zeffix recommande un contrôle trimestriel des ALAT et semestriel de l’ADN du VHB et de l’AgHBe.

– Surveillance biologique

La prise d’Hepsera et de Zeffix implique différents contrôles.

-#gt; Hématopoïétique : NFS, plaquettes, TP, hématocrite, taux d’hémoglobine permettent de dépister une lymphocytose (marqueur essentiel de l’évolution) ou d’éventuels saignements occultes. -#gt; Hépatique : transaminases, bilirubine totale et conjuguée. Le taux d’ASAT et surtout d’ALAT est surveillé tous les mois voire tous les 3 mois pendant les 6 premiers mois, puis tous les 6 mois.

Les élévations éventuelles des transaminases en rapport avec le traitement doivent être distinguées de celles potentiellement liées à une acidose lactique, effet indésirable potentiel dû à la prise d’Hepsera.

-#gt; Rénal : ionogramme, kaliémie, albumine, urée, créatininémie et calcul de la clairance de la créatinine, l’adéfovir pouvant entraîner une insuffisance rénale.

– Surveillance sérologique

Le statut virologique (Ag, Ac et ADN viral) et sérologique est surveillé. Les taux d’ADN-VHB et de l’AgHBe sont mesurés tous les 3 à 6 mois pendant le traitement.

– Surveillance histologique

La ponction-biopsie est contrôlée en général tous les 3 ans pour une hépatite chronique.

– Surveillance clinique

Un contrôle clinique trimestriel permet d’évaluer la tolérance du traitement et de se rendre compte, avec les résultats d’analyses à l’appui, de l’évolution de l’infection et donc de moduler, si besoin, la prise en charge thérapeutique.

PLAN DE PRISE CONSEILLÉLe plan de prise est adapté en fonction de la vie et des préférences du patient. Les deux médicaments peuvent également être administrés en même temps.-#gt; Hepsera : avaler le comprimé avec un verre d’eau au moment ou en dehors d’un repas.-#gt; Zeffix : avaler le comprimé avec un verre d’eau au moment ou en dehors d’un repas.

CONSEILS AU PATIENT

Suivi attentif du traitement

Le patient doit bien comprendre son nouveau traitement.

– Respecter rigoureusement les posologies prescrites et la durée de traitement, l’efficacité du traitement étant corrélée à l’observance.

– Respecter le calendrier de tous les examens (cliniques, biologiques, sérologiques…) établis par le médecin. Insister sur l’importance de la régularité du suivi médical qui permet d’évaluer l’efficacité du traitement et sa tolérance.

– Ne jamais interrompre le traitement brutalement car il y a risque de réactivation des signes cliniques et biologiques de l’hépatite B.

– Eviter toute automédication, notamment les médicaments hépatotoxiques (paracétamol surtout à fortes doses ; risque d’encéphalopathie hépatique si TP #lt; 50 %).

– Proscrire toute consommation d’alcool. Attention aux médicaments en contenant !

Etre vigilant sur les effets indésirables

Contacter le médecin en cas :

– de troubles digestifs : nausées, vomissements, douleurs abdominales, signes évocateurs d’une acidose lactique débutante (Hepsera),

– d’accentuation de l’asthénie due à Hepsera et Zeffix,

– d’infection respiratoire (réduction des défenses immunitaires par les antiviraux),

– de réaction d’hypersensibilité ou autre symptôme inhabituel, pouvant nécessiter un traitement symptomatique.

Une hygiène rigoureuse

Le traitement par l’adéfovir ne réduit pas le risque de transmission du VHB. Par conséquent, Jim H. doit continuer à prendre des précautions.

– Eviter tout partage des affaires personnelles : brosses à dents, rasoirs, ciseaux, pinces à épiler, couverts personnels…

– Avoir des rapports sexuels protégés.

– Lors de coupures et/ou blessures, désinfecter les plaies et mettre un pansement.

– Demander conseil au médecin à propos du dépistage systématique de l’entourage afin de vacciner les personnes non protégées.

– Insister sur l’importance de se reposer.

Par L. Bakir-Khodja-Chorfa et Pr J. Calop, service de pharmacie clinique, CEEPPPO, et Dr M.-N. Hilleret, service de gastroentérologie et hépatologie, CHU de Grenoble

PATHOLOGIE : Qu’est-ce qu’une hépatite B ?

Une hépatite B est une inflammation du foie due à l’infection des hépatocytes par le vi rus de l’hépatite B (VHB). L’infection aiguë à VHB est le plus souvent asymptomatique. Elle peut guérir spontanément ou s’aggraver voire passer à la chroni cité puis évoluer vers une cirrhose ou un cancer.

ÉPIDÉMIOLOGIE

‘ Dans le monde, près de 400 millions de personnes sont porteuses du VHB : 500 000 en meurent tous les ans, dont 50 000 d’hépatite aiguë et 450 000 de cirrhose avec ou sans carcinome hépatocellulaire.

-#gt; Le VHB est 50 à 100 fois plus contagieux que le VIH. Il se transmet par le sang, par voie sexuelle et par voie maternofoetale.

– Zones de faible endémie

En France, la fréquence des porteurs du virus est inférieure à 0,5 %. Celle des sujets ayant été au contact du VHB (sujets Ac HBs + ou Ac HBc +) est de l’ordre de 5 %.

-#gt; La contamination sexuelle est prédominante. Le risque transfusionnel est devenu exceptionnel en France (de l’ordre de 1/500 000). Le risque nosocomial (matériel médical, chirurgical, endoscopique, dentaire) est également devenu rare. La transmission par toxicomanie intraveineuse a beaucoup diminué.

-#gt; L’incidence annuelle est estimée à 3,6/100 000 cas soit 2 000 nouveaux cas chaque année.

Chez l’adulte, l’hépatite B est résolutive dans plus de 95 % des cas.

– Régions d’endémie intermédiaire

En région méditerranéenne, en Europe de l’est, 1 à 8 % de la population est porteuse du virus.

-#gt; La contamination est sexuelle, périnatale, nosocomiale et intrafamiliale.

-#gt; L’infection par le variant AgHBe – est fréquente. La coïnfection par le virus Delta est notable (environ 1 %).

– Zones de forte endémie

En Afrique, en Asie, 30 % de la population a rencontré le virus (Ac HBc + et/ou Ac HBs +) et près de 10 % est porteuse du virus (AgHBs +).

-#gt; La contamination est surtout maternofoetale : les enfants contaminés à la naissance restent souvent (90 %) porteurs chroniques du VHB (état de tolérance vis-à-vis du virus), expliquant la pérennisation du portage et la forte prévalence du VHB.

-#gt; La vaccination est efficace dans 95 % des cas. Dans les zones de forte endémie, elle réduit considérablement la prévalence du portage viral et celle du carcinome hépatocellulaire.

ÉVOLUTION D’UNE INFECTION À VHB

ÉTIOLOGIES

-#gt; Le VHB est un virus à ADN du groupe des Hepadnavirus. Il comporte 4 gènes, codant pour la capside (C), l’enveloppe (S), la polymérase (P) et un gène X.

-#gt; La variabilité génomique du VHB s’exprime par 8 génotypes (A à H), de fréquentes mutations dont les plus courantes siègent dans la région pré-C et la présence simultanée de plusieurs populations virales sauvages et mutées chez un même malade.

-#gt; L’introduction récente d’inhibiteurs de la polymérase du VHB a induit de nouvelles mutations, siégeant au niveau du site catalytique, dont la mieux connue est la mutation YMDD.

OUTILS DU DIAGNOSTIC

Les outils permettant le diagnostic d’hépatite B sont bien connus. La nouveauté est l’introduction presque systématique de la PCR, en remplacement des tests classiques d’hybridation, pour détecter l’ADN du VHB. La PCR a un seuil de détection très faible (de l’ordre de 200 copies/ml), très souvent inutile dans le diagnostic usuel de l’hépatite B (les lésions hépatiques n’apparaissent habituellement que pour des charges virales #gt; 105 copies/ml).

HÉPATITE B AIGUË

Signes cliniques

-#gt; Après contamination, la durée d’incubation varie de 6 semaines à 3 mois.

-#gt; L’hépatite aiguë B est souvent asymptomatique ou paucisymptomatique (asthénie, fièvre).

-#gt; Un ictère, dont la durée est souvent brève (2 à 4 semaines), n’apparaît que dans environ 30 % des cas chez l’adulte.

-#gt; Des signes frustes de maladie sérique à type de lésions cutanées, d’allure urticarienne, d’arthralgies, sont souvent constatés.

-#gt; Les manifestations extrahépatiques (périartérite noueuse, glomérulonéphrite extramembraneuse, cryoglobulinémie mixte, syndrome de Guillain-Barré, aplasie médullaire) sont plus rares.

Diagnostic

Le diagnostic d’hépatite aiguë repose sur la sérologie et la présence de l’AgHBs et/ou de l’IgM anti-HBc.

-#gt; L’AgHBs ne persiste habituellement que quelques semaines.

-#gt; L’IgM anti-HBc prend le relais, avant que n’apparaissent les deux marqueurs de guérison : l’Ac HBs et l’Ac HBc de classe IgG (détecté par les Ac HBc « totaux »).

-#gt; Les transaminases sont souvent élevées (10 à 100 fois la limite supérieure de la normale) sans que leur niveau ne reflète la gravité de la maladie.

Formes graves

-#gt; Le bilan d’une hépatite aiguë doit comporter une mesure du taux de prothrombine. Lorsque celui-ci est inférieur à 50 %, signant ainsi une hépatite grave, le patient doit être transféré dans une unité spécialisée dans l’éventualité d’une évolution vers une hépatite fulminante et d’une possible transplantation hépatique.

-#gt; Environ 0,5 à 1 % des hépatites aiguës sont des formes graves.

-#gt; L’hépatite fulminante est définie par la survenue d’une encéphalopathie dans les 8 semaines suivant des premiers signes d’hépatite. L’hépatite subfulminante survient au-delà de 8 semaines. Le risque de mortalité est élevé dans ces formes (de l’ordre de 80 %).

-#gt; L’indication de la transplantation hépatique repose sur des critères encore discutés : les critères de Beaujon sont adaptés à l’hépatite B mais la mesure du TP peut varier d’un centre à l’autre. Les critères de Londres sont plus généralistes mais non validés en France.

HÉPATITE B CHRONIQUE

-#gt; Lorsque l’AgHBs persiste plus de 3 mois, on parle d’hépatite prolongée. Le risque d’évolution vers une hépatite chronique devient alors très élevé et justifie la mise en route d’un traitement qui réduit notablement ce risque.

-#gt; Au-delà de 6 mois de persistance de l’AgHBs, on parle d’hépatite chronique.

-#gt; L’évolution vers l’hépatite chronique est fréquente chez le nouveau-né (90 %), moins fréquente chez le jeune enfant (#lt; 5 ans : 30 %), rare chez l’adulte (environ 5 %).

Signes cliniques

-#gt; Un sujet souffrant d’une hépatite B chronique non compliquée n’a pas de symptômes ou bien il souffre simplement de fatigue.

Sérologie

L’hépatite chronique virale B évolue en deux phases.

-#gt; La phase réplicative est marquée par :

– une réplication active (AgHBe +, ADN-VHB élevé),

– des transaminases élevées,

– des lésions histologiques évolutives.

-#gt; La phase intégrative est caractérisée par :

– une réplication faible ou nulle (AgHBe -, Ac HBe +, ADN-VHB nul avec les tests usuels),

– des transaminases normales ou peu élevées,

– des lésions histologiques séquellaires. L’intensité des séquelles dépend de la durée de la phase réplicative, allant d’une fibrose limitée à une cirrhose constituée.

-#gt; Au stade intégratif, la production de l’AgHBs est liée à la présence de séquences virales intégrées dans le génome de l’hôte, et non à la présence d’une réplication virale active.

-#gt; Des réactivations (réapparition de l’AgHBe et de l’ADN-VHB circulant) restent possibles, spontanées ou favorisées par des modifications du statut immunitaire (patients VIH +, chimiothérapie, traitements immunosuppresseurs…). Plusieurs séroconversions AgHBe/Ac HBe peuvent ainsi se succéder, chacune étant souvent responsable d’un pic de transaminases et d’un risque de décompensation en cas de cirrhose constituée. De tels épisodes de cytolyse doivent également faire évoquer la possibilité d’une hépatite médicamenteuse ou liée à un autre virus (A, C, D ou E).

SÉROLOGIE D’UNE HÉPATITE AIGUË

Evaluation de l’activité

-#gt; L’évaluation histologique des lésions d’hépatite chronique active est quantitative. Le score Metavir évalue séparément activité (de 0 à 3) et fibrose (de 0 à 4 ; 4 = fibrose).

-#gt; L’évaluation de la réplication virale B repose sur trois mesures : l’hybridation et la comparaison à un standard, l’amplification de type ADN branché et la PCR. La mesure quantitative est surtout importante pour le traitement antiviral : elle permet de prédire la réponse au traitement et d’assurer son suivi.

-#gt; Le séquençage est nécessaire pour déterminer la présence de mutations, notamment la mutation YMDD du gène de la polymérase.

COMPLICATIONS

-#gt; Certaines complications découlent de la fibrose : cirrhose, hypertension portale, insuffisance hépatique.

-#gt; D’autres sont liées au risque carcinogène : carcinome hépatocellulaire.

-#gt; Peuvent également survenir des complications extrahépatiques : glomérulite extramembraneuse, glomérulonéphrite membranoproliférative, cryoglobulinémie, vascularites de type périartérite noueuse, polyarthrite, syndrome de Guillain-Barré.

SÉROLOGIE D’UNE HÉPATITE CHRONIQUE

CAS PARTICULIERS

Cirrhose posthépatitique B

La cirrhose posthépatitique B comporte un risque d’insuffisance hépatique et de décompensation.

L’incidence du carcinome hépatocellulaire est de 0,2 à 0,6 % par an chez les sujets AgHBs + en l’absence de cirrhose, mais de 2 % par an en cas de cirrhose.

Le risque de mortalité est de 0 à 2 % à 5 ans en l’absence de cirrhose, mais de 15 à 20 % en cas de cirrhose compensée et de 70 à 85 % en cas de cirrhose décompensée.

Mutation pré-C

-#gt; La présence d’Ac anti-HBe ne s’accompagne pas toujours d’un arrêt de la réplication virale. L’immunité anti-HBe peut aboutir à la sélection de mutants d’échappement pré-C qui n’expriment plus l’AgHBe et échappent donc à la réponse immune. Ces formes représentent près de 50 % des hépatites B chroniques en France.

-#gt; Elles sont associées à une infection de plus longue durée, une plus grande fréquence de cirrhose, une évolution fluctuante des transaminases et de la réplication virale.

-#gt; Un patient AgHBs +, AgHBe – et ADN-VHB – peut correspondre à :

– une phase inactive d’une infection à VHB (portage sain de l’AgHBs). Ce peut aussi être le résultat d’un traitement antiviral réussi ;

– une hépatite chronique due à un variant pré-C. La mutation pré-C est probable si l’anamnèse révèle des élévations récurrentes des ALAT, l’examen clinique suggère une hépatopathie, l’imagerie confirme la déformation du foie et l’hypertension portale, la virologie montre un ADN du VHB #gt; 105 Eq, un anti-HBc IgM positif, l’histologie révèle une hépatite chronique et/ou une cirrhose active, avec un AgHBc détectable en immunohistochimie.

Transmission maternofoetale

-#gt; Chez le nouveau-né, la transmission de l’AgHBe de la mère à l’enfant facilite le passage à la chronicité de l’infection virale B.

-#gt; Les infections acquises de façon périnatale évoluent en trois phases :

– une phase de tolérance immune avec réplication forte (AgHBe + sans lésion hépatique),

– une phase d’élimination virale immunologique qui peut aboutir dans le cas le plus favorable à la 3e phase,

– la phase inactive, qui permet un contrôle permanent de la réplication du VHB (AgHBs +, Ac HBe +, faible titre de l’ADN-VHB) avec une histologie hépatique normale (« portage sain » de l’AgHBs).

Coïnfection Delta

-#gt; Le virus Delta est un virus défectif, dépourvu d’enveloppe propre, qui ne peut se développer que dans le sillage du VHB.

-#gt; Il se transmet par voie intraveineuse, mais également par voie sexuelle et par des contacts intrafamiliaux inapparents.

-#gt; Le diagnostic repose sur la présence d’IgM anti-VHD (et éventuellement de l’ARN-VHD).

-#gt; La coïnfection B + Delta et la surinfection Delta/B s’accompagnent d’un risque accru d’hépatite fulminante, de chronicisation et d’évolution histologique aggravée.

Par le Pr Yvon Calmus, praticien hospitalier, service de chirurgie générale et digestive, hôpital Cochin, Paris

THÉRAPEUTIQUE : Comment traiter une hépatite B ?

Seule l’hépatite B chronique répond à un traitement spécifique. Le but est d’intervenir le plus tôt possible au cours de l’histoire naturelle de la maladie afin de prévenir l’évolution vers la cirrhose, l’insuffisance hépatique et le carcinome hépatocellulaire. Pour cela, deux nouveaux médicaments (adéfovir dipivoxil et peginterféron alfa-2a) sont venus enrichir l’arsenal thérapeutique. Les connaissances concernant leur straté gie d’utilisation se sont affinées.

TRAITEMENT DE L’HÉPATITE B CHRONIQUE

Le traitement de l’hépatite B chronique a considérablement évolué depuis quelques années, en raison d’une meilleure connaissance de la maladie d’une part, et de l’apport de nouvelles molécules et en particulier des analogues nucléosidiques d’autre part.

Le traitement est indiqué dans les hépatites virales chroniques B uniquement en présence d’une multiplication virale (ADN VHB +) quelle que soit l’activité des transaminases et en l’absence d’insuffisance hépatique.

L’objectif principal du traitement vise à supprimer durablement la multiplication virale, attestée par la négativation de l’ADN du VHB dans le sérum et par la disparition d’une synthèse protéique virale, en particulier l’AgHBe.

Les interférons

– L’interféron alfa

-#gt; L’interféron alfa est la molécule de base du traitement.

C’est une cytokine physiologique de défense contre les virus.

Son activité est à la fois antivirale, immunomodulatrice et antiproliférative. Elle entraîne une activation des lymphocytes cytotoxiques et des cellules natural killer, ainsi qu’une augmentation de l’expression des antigènes HLA de classe I à la surface des cellules infectées.

-#gt; Les spécialités commercialisées sont Roféron-A (interféron alfa-2a), Introna et Viraféron (interféron alfa-2b). Ils sont obtenus par génie génétique à partir d’un clone d’E. coli, dont un plasmide est hybridé avec un gène d’interféron alfa-2 humain leucocytaire. Ces interférons recombinants se différencient des interférons naturels par le fait qu’ils ne sont pas glycosylés.

-#gt; Le schéma thérapeutique classiquement recommandé consiste en une monothérapie, à une posologie comprise entre 2,5 à 10 MUI/m2 en sous-cutané, trois fois par semaine durant 4 à 6 mois. Au-delà de cette période, le gain de réponse ne semble pas justifié par rapport au coût financier et aux effets indésirables. Le bénéfice apporté par une augmentation de la posologie et/ou de la durée de traitement proposée par certains reste à prouver.

A cette posologie, on peut espérer une négativation de l’ADN viral dans 30 à 40 % des cas avec une séroconversion HBe dans 30 à 35 % des cas. Dans 10 à 15 % des cas, on observe une négativation de l’AgHBs.

Les facteurs prédictifs de réponse thérapeutique sont aujourd’hui bien connus. Il s’agit d’une hépatite chronique récemment contractée, du sexe féminin, d’une virémie basse et de transaminases supérieures à trois fois la valeur normale, de l’absence d’immunosuppression.

-#gt; L’arrêt de la multiplication virale sous traitement s’accompagne dans plus de 50 % des cas d’une exacerbation biologique de l’hépatite, d’autant plus symptomatique que l’hépatite sous-jacente est sévère.

Ainsi, une efficacité thérapeutique chez le patient cirrhotique peut entraîner une ascite, un ictère ou une encéphalopathie hépatique reflétant une insuffisance hépatocellulaire marquée. Cela peut conduire au décès du patient en l’absence de transplantation hépatique. D’où la contre-indication de l’interféron alfa chez les sujets ayant une maladie hépatique sévère ou une cirrhose décompensée, et l’utilisation de demi-doses en cas de cirrhose compensée.

-#gt; Les limites du traitement sont essentiellement représentées par les effets indésirables dont la plupart peuvent être pris en charge par un traitement symptomatique.

Les effets indésirables habituels sont un syndrome pseudo-grippal, une alopécie, une sécheresse cutanée, des nausées, vomissements ou diarrhées, un retentissement hématologique, des dysthyroïdies et des complications psychiatriques (dépression).

– Le peginterféron alfa-2a

Le peginterféron alfa-2a (Pegasys) est à ce jour le seul interféron pégylé indiqué dans le traitement de l’hépatite chronique B, que l’AgHBe soit positif ou négatif, c’est-à-dire aussi bien sur le virus sauvage que sur le virus mutant.

La posologie est de 180 µg une fois par semaine en sous-cutané durant 48 semaines.

Il semble que la fréquence des effets indésirables soit moindre avec l’interféron pégylé dans le cadre de la prise en charge de l’hépatite B que dans le cadre de l’hépatite C, pour laquelle nous avons plus de recul.

Les résultats cliniques montrent une efficacité supérieure pour l’interféron pégylé par rapport à la lamivudine, en termes de baisse de l’ADN VHB, de taux de séroconversion pour le virus sauvage et de normalisation des transaminases.

La lamivudine

-#gt; La lamivudine (Zeffix) est un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse, enzyme nécessaire à la transcription de l’ARN du virus de l’hépatite B en ADN.

Cette molécule, connue aussi sous son abréviation 3TC, est utilisée depuis plus d’une dizaine d’années dans le traitement de l’infection par le VIH. Elle possède une efficacité intéressante en termes d’amélioration histologique et de suppression de la multiplication virale, puisqu’elle induit une inhibition de cette dernière dans 90 à 95 % des cas.

-#gt; La posologie est de 100 mg par jour per os pendant au moins 1 an.

La prise médicamenteuse n’est pas perturbée par l’alimentation. Chez l’insuffisant rénal dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml/min, la posologie est diminuée de 50 à 90 %.

-#gt; Les effets indésirables sont nuls comparativement au placebo dans cette indication.

-#gt; La lamivudine interagit avec la zalcitabine (Hivid), à l’origine d’un risque de diminution de l’efficacité des deux antiviraux. Cette association est déconseillée.

-#gt; L’inconvénient majeur semble être la rechute presque constante à l’arrêt du traitement. Cela ne permet pas d’indiquer la lamivudine en traitement de première intention. Mais un traitement d’entretien de longue durée pourrait empêcher la progression vers la cirrhose, même en l’absence de séroconversion définitive.

Les facteurs prédictifs sont probablement identiques à ceux du traitement par l’interféron alfa. Cette efficacité est contrebalancée par l’apparition de mutants résistants à la lamivudine, dits mutants YMDD (environ 16 % de résistance à 1 an, 53 % à 3 ans).

-#gt; Plusieurs essais cliniques évaluant l’efficacité de l’association lamivudine + interféron alfa n’ont pas permis de démontrer de supériorité de la bithérapie par rapport à une monothérapie par lamivudine ou interféron alfa en termes de séroconversion anti-HBe. En revanche, une récente étude pilote a démontré qu’un traitement séquentiel par lamivudine et interféron alfa en alternance pourrait apporter une réponse virologique et une normalisation des transaminases de façon durable et sans sélection de souches résistantes.

L’adéfovir dipivoxil

-#gt; L’adéfovir dipivoxil (Hepsera) est une prodrogue de l’adéfovir, analogue nucléotidique possédant une activité antivirale.

Il inhibe les polymérases virales après biphosphorylation et incorporation dans l’ADN viral.

Il possède un spectre d’activité large : il agit sur les Hepadnavirus, les Rétrovirus et les Herpèsvirus.

-#gt; Ce médicament, initialement développé dans le VIH, a vu son utilisation stoppée dans cette indication car il avait trop d’effets indésirables dose-dépendants aux fortes posologies utilisées. En revanche, il est beaucoup mieux toléré à la dose préconisée dans le traitement de l’hépatite B chronique active, chez l’adulte.

-#gt; De récentes études ont montré que l’adéfovir est actif sur les souches virales B sauvages mais aussi les souches résistantes à la lamivudine.

-#gt; L’adéfovir dipivoxil s’administre à la dose de 10 mg par jour per os, au moment ou en dehors des repas.

La durée optimale de traitement reste à définir.

L’intervalle de prise est augmenté en cas d’insuffisance rénale à une prise toutes les 48 h voire toutes les 72 h.

-#gt; L’effet indésirable le plus fréquent sous Hepsera est une élévation de la créatininémie, signe d’une atteinte rénale.

STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE

La dernière conférence de consensus internationale sur l’hépatite B a défini la stratégie thérapeutique en octobre 2003.

-#gt; Lorsque les transaminases sont élevées et que la virémie est faible, la meilleure option thérapeutique semble être l’interféron alfa à la posologie de 9 MUI, trois fois par semaine durant 4 à 6 mois en cas d’hépatite AgHBe positive, et pendant 1 à 2 ans en cas d’hépatite AgHBe négative.

Dans tous les autres cas, la lamivudine est la mieux adaptée. Ce traitement ne peut pas être proposé en première intention lorsque les facteurs prédictifs de réponse à l’interféron sont présents, à cause du risque de rechute à l’arrêt du traitement par lamivudine et d’échappement au-delà d’un certain temps.

-#gt; En présence d’une cirrhose décompensée ou chez le patient greffé, la lamivudine est la seule possibilité thérapeutique.

-#gt; En cas de résistance à la lamivudine, l’alternative thérapeutique repose sur l’adéfovir dipivoxil.

-#gt; Dans les cas d’hépatites à virus mutants pré-C, le traitement recommandé est la lamivudine en première intention à la posologie classique.

Les mois à venir permettront au peginterféron alfa-2a de trouver sa place dans ces choix thérapeutiques.

TRAITEMENT DE L’HÉPATITE VIRALE AIGUË

-#gt; La prise en charge thérapeutique de l’hépatite B aiguë est essentiellement symptomatique dans la mesure où 95 % des patients guérissent sans aucune séquelle.

-#gt; Habituellement l’anorexie disparaît au bout de quelques jours. Le repos au lit n’est pas nécessaire. Un régime alimentaire particulier et la limitation de l’activité physique ne reposent pas sur des bases scientifiques. Les suppléments vitaminiques ne sont pas nécessaires.

La corticothérapie est en général contre-indiquée.

La plupart des patients peuvent reprendre leur activité professionnelle en toute sécurité après la disparition complète de l’ictère, bien que le taux de transaminases ne soit pas complètement normalisé.

-#gt; Bien qu’il n’y ait pas de facteurs prédictifs bien établis, il semble qu’une persistance des transaminases élevées après plus de 6 semaines soit favorable à une évolution vers la chronicité.

Dans ces conditions, le traitement précoce par interféron alfa (hors AMM) peut empêcher le passage à la chronicité et induire l’éradication virale.

En revanche, on s’abstient d’instaurer ce type de traitement lors d’hépatites aiguës sévères, en raison du risque majeur d’aggravation de l’hépatopathie par destruction massive des hépatocytes infectés.

En cas d’hépatite aiguë fulminante, la transplantation hépatique est le seul recours.

PERSPECTIVES THÉRAPEUTIQUES

Plusieurs molécules incarnaient l’avenir thérapeutique de l’hépatite chronique B en 2000. Malheureusement, la plupart ont vu leur développement stoppé.

-#gt; Le ganciclovir semblait intéressant en posttransplantation hépatique pour le traitement de réinfection du greffon par le VHB. Mais ce traitement est aujourd’hui considéré comme complexe et coûteux.

-#gt; Le famciclovir n’a pas confirmé, lors des études de phase III à grande échelle, les résultats prometteurs initialement observés.

-#gt; Le développement du penciclovir, prodrogue du famciclovir, a été arrêté pour les mêmes raisons.

-#gt; Le lobucavir a vu son développement stoppé en raison de l’apparition de cancers lors de traitements continus.

-#gt; Il en est de même pour l’entécavir dont les essais de phase III ont été arrêtés suite à l’apparition de tumeurs pancréatiques.

-#gt;Les antiviraux disponibles actuellement n’ayant qu’une efficacité partielle en monothérapie, il semble que l’avenir repose sur des associations d’antiviraux.

Associations à la corticothérapie tout d’abord, qui semblent donner des résultats satisfaisants en brève cure avant l’interféron alfa, ou précédant le traitement à la lamivudine.

Quant à l’association lamivudine + interféron alfa, elle mérite d’être évaluée à large échelle.

-#gt; La telbivudine, antiviral, est en cours d’essai (phase III) et une demande d’AMM devrait être déposée fin 2005.

-#gt; En développement mais moins avancé, la valtorcitabine est testée en association à la telbivudine.

Par Frédéric Chauvelot, pharmacien hospitalier

CONSEILS AUX PATIENTS

Rassurer lors du diagnostic

-#gt; Le pronostic est spontanément favorable chez près de 95 % des adultes immunocompétents. En revanche, l’hépatite se chronicise chez 85 à 90 % des nourrissons et 50 % des 1 à 4 ans.

-#gt; Soutenir l’espoir des malades. La recherche est active : nouvelles molécules et évaluation de nouvelles stratégies thérapeutiques.

-#gt; Une hépatite B chronique ne nécessite pas forcément un traitement. Une surveillance clinique et biologique bisannuelle peut suffire.

Dédramatiser la ponction

La ponction-biopsie hépatique, indispensable pour évaluer les lésions hépatiques, est souvent anxiogène.

-#gt; Expliquer son déroulement en rassurant le patient.

-#gt; Arrêter tout médicament antiplaquettaire (AINS, ticlopidine…) 7 jours avant l’examen. Le traitement est repris après le geste.

-#gt; L’hospitalisation, brève, permet le retour au domicile dans les 6 heures suivant la ponction-biopsie hépatique, qu’il est possible d’effectuer sous anesthésie générale de très courte durée. Le prélèvement d’une « carotte » de tissu hépatique se limite à introduire une petite aiguille pour prélever quelques cellules du foie.

-#gt; Eviter les 7 jours suivants les efforts violents, les traumatismes, un voyage dans un pays de faible niveau sanitaire.

La prise en charge d’une infection chronique à virus B est complexe : privilégier les formules du type « Que vous a dit votre médecin ? », en proposant une écoute attentive accompagnée de conseils pratiques.

Gérer les effets secondaires

Une contraception efficace est indispensable pour les femmes lors du traitement par les médicaments de l’hépatite B chronique (sauf Zeffix). Une contraception efficace est préconisée aussi pour les hommes avec Roféron-A.

– L’interféron alfa

-#gt; Le syndrome pseudo-grippal peut être prévenu avec 1 g de paracétamol une heure avant l’injection, faite de préférence au coucher.

-#gt; La fatigue et des troubles de l’humeur, fréquents, handicapent le patient. Encourager un soutien psychologique familial.

-#gt; La chute de cheveux, observée 1 fois sur 5, régresse à l’arrêt du traitement. Durant les 3 premiers mois, d’éventuels troubles visuels (taches cotonneuses, atteinte du champ visuel) nécessitent une surveillance ophtalmologique.

– L’adéfovir

-#gt; Ne pas oublier de prise pour éviter une résistance virale.

-#gt; Fatigue, dyspepsie et céphalées sont légères et passagères.

-#gt; Risque potentiel d’acidose lactique. Les signes précurseurs : nausées, vomissements et douleurs abdominales.

-#gt; Surveiller la fonction rénale, d’autant plus en cas de coprescription d’aminosides, d’amphotéricine B…

Adapter son mode de vie

-#gt; Fatigue et troubles de l’humeur imposent des activités adaptées et du repos.

-#gt; Aucune restriction alimentaire n’est recommandée.

-#gt; Proscrire l’alcool.

Vivre à côté

-#gt; Le VHB est 100 fois plus contaminant que le VIH et 10 fois plus que le VHC. Virus très résistant (plus de 7 jours à l’air libre), il est présent dans tous les liquides biologiques.

L’intégration du génome viral aux cellules rend théoriquement possible la contagiosité « à vie » des sujets ayant une hépatite chronique. Tout sujet AgHBs + est potentiellement infectieux.

-#gt; Inciter au dépistage l’entourage familial d’un patient HBV+.

-#gt; Prévenir la contamination : éviter de partager coupe-ongles et ciseaux, brosse à dents… En cas d’objet souillé par du sang infecté, un trempage à l’eau de Javel pendant 20 minutes est conseillé.

-#gt; La vaccination de l’entourage d’un patient atteint est fortement recommandée.

-#gt; L’hépatite B est une infection sexuellement transmissible recommandant l’usage de préservatifs.

-#gt; La vaccination est le seul moyen de se prémunir contre le VHB, notamment chez les personnes les plus exposées en raison d’une situation ou d’une pratique à risque. Envisager avec le médecin une vaccination en fonction du bénéfice-risque.

Par Christine Julien, pharmacienne

L’AVIS DU SPÉCIALISTE : « Pas d’interprétation de résultats par téléphone ! »

Le Dr Arame Mbodje est coordinatrice d’Hépatites Info Service (0 800 845 800, 7 jours sur 7, de 9 à 23 heures).

Pour tout renseignement sur les traitements, une ligne est destinée aux professionnels de la santé : VIH Infos Soignants, de 9 à 21 heures : 0 810 630 515.

Quelles sont les préoccupations des personnes qui vous appellent au sujet de l’hépatite B ?

Les questions des plus jeunes portent essentiellement sur les modes de transmission du VHB, notamment par la salive et en intrafamilial, afin d’éviter leur contamination ou celle de leur entourage s’ils sont porteurs du virus. Les patients plus âgés (plus de 50 ans) souhaitent être renseignés sur les traitements et les éventuelles avancées thérapeutiques. Les appelants atteints d’hépatite B chronique sont souvent déprimés. Abandonnés, ils sont les « parents pauvres » de la lutte contre les hépatites et ne comprennent pas l’avancée très significative des thérapeutiques contre l’hépatite C alors que, pour l’instant, pas grand-chose n’est fait pour l’hépatite B.

Quelles sont les principales difficultés rencontrées par les patients atteints d’hépatite B ?

La gestion des effets secondaires, la durée du traitement, leur crainte de la ponction-biopsie hépatique (souvent un frein au traitement) sont les thèmes les plus fréquemment abordés. Les patients, très angoissés, associent systématiquement l’hépatite chronique au cancer du foie. « Est-ce que je vais guérir ? » ou encore « Que pensez-vous de mes résultats biologiques ? » sont des questions récurrentes. Il est primordial pour nous, au téléphone, de ne jamais poser de diagnostic à la lecture des analyses médicales. Nous essayons de leur faire comprendre ce qu’a dit le médecin afin qu’ils puissent s’approprier les informations communiquées par ce dernier, sans se substituer au praticien. Nous encourageons les appelants à noter toutes les questions qu’ils se posent en vue de leur prochaine consultation chez le spécialiste.

Dr Arame Mbodje, interrogée par Christine Julien

POUR EN SAVOIR PLUS

ASSOCIATION

SOS Hépatites

http://www.soshepatites.org

SOS Hépatites fédère plusieurs associations se battant pour la prévention, l’information, la solidarité, la défense des patients touchés par une hépatite virale.

Son site Internet est très bien organisé et de nombreuses informations sur les hépatites y sont recensées (chiffres, modes de contamination, traitements…) ainsi qu’une vingtaine de questions-réponses assez pratiques.

La fédération assure une permanence téléphonique (au 03 25 06 12 12 de 14 à 20 heures) et édite diverses publications d’information et d’aide pour les malades (dont un bulletin trimestriel).

CONFÉRENCE DE CONSENSUS

Vaccination contre le virus de l’hépatite B

http://www.anaes.fr

Le site de l’ANAES propose les recommandations issues de la dernière conférence de consensus sur la vaccination contre le virus de l’hépatite B (septembre 2003). Les experts du jury ont élaboré leurs conseils en fonction des données épidémiologiques passées et actuelles, de l’efficacité du vaccin et de l’évaluation de ses éventuels effets secondaires. Les populations ciblées par la vaccination sont détaillées. Egalement consultable sur le site, le rapport d’orientation issu de l’audition publique sur la vaccination contre le virus de l’hépatite B et la sclérose en plaques (novembre 2004). C’est un bilan des dernières données disponibles sur le vaccin et la survenue de sclérose en plaques.

Diagnostic différentiel

Avant de poser le diagnostic d’hépatite B, il faut écarter :

– les hépatites dues à d’autres virus hépatotropes (grâce aux examens sérologiques),

– les hépatites médicamenteuses (grâce à l’interrogatoire),

– l’hépatite alcoolique aiguë (plus faible augmentation des transaminases, augmentation du volume globulaire moyen et des gammaGT),

– les hépatites infectieuses non virales.

Contre-indications des interférons alfa

Dans le traitement de l’hépatite B chronique, seuls les interférons alfa ont des contre-indications. Il s’agit de :

– affection cardiaque sévère préexistante,

– insuffisances rénale, hépatique, médullaire sévères,

– épilepsie ou atteinte du système nerveux central,

– états psychiatriques sévères ou antécédents (Introna, Viraféron, Viraféronpeg),

– hépatite chronique évoluée ou décompensée,

– cirrhose hépatique,

– troubles thyroïdiens décompensés.

Bilan sous interféron alfa

Un bilan préthérapeutique est nécessaire à la mise sous interféron. Il comporte les examens suivants afin de valider l’indication et d’éliminer les contre-indications. Il permet aussi de suivre l’apparition d’éventuels effets indésirables. Il s’agit de :

– un bilan hépatique : transaminases, gammaGT, phosphatases alcalines, bilirubine totale et conjuguée, albumine ;

– un bilan de coagulation : TP, INR (certains facteurs de coagulation étant synthétisés par le foie, tout dysfonctionnement hépatique se manifeste par une baisse du TP) ;

– un bilan hématologique : NFS, plaquettes ;

– une glycémie, une créatininémie, un dosage de la thyréostimuline antéhypophysaire (TSH) ;

– un électrocardiogramme.

Pendant le traitement par interféron alfa, un suivi régulier est aussi nécessaire. Il consiste en :

– une mesure du pouls et de la pression artérielle, à chaque consultation ;

– une NFS et une évaluation des plaquettes tous les 15 jours ;

– un bilan rénal et hépatique tous les mois ;

– un ECG et un dosage de TSH tous les trois mois.

En cas de contamination accidentelle

Chez un sujet non immunisé, on recherche dans un premier temps le statut VHB du donneur (AgHBs, AgHBe, éventuellement ADN-VHB et marqueurs VHC et VIH) et le statut VHB du sujet accidenté (AgHBs, Ac HBs, Ac HBc et marqueurs VHC et VIH).

Ensuite, le sujet reçoit dans les heures suivant l’accident, par voie intramusculaire, 0,06 ml/kg d’immunoglobulines HBs et l’injection de la première dose de vaccin.

Si le sujet accidenté s’avère porteur de marqueurs d’immunité anti-VHB ou si le sujet-source n’est pas infectant (AgHBs -), ce processus est interrompu.

Si le sujet accidenté n’a pas de marqueurs d’immunité anti-VHB et si le sujet-source est infectant (AgHBs +, quels que soient les autres marqueurs), la vaccination est poursuivie et une surveillance est instaurée (transaminases, recherche de marqueurs de réplication virale B).

La vaccination anti-hépatite B

La vaccination contre le virus de l’hépatite B se pratique par l’intermédiaire d’antigènes HBs préparés par génie génétique.

Les vaccins (Engerix B, Genhevac B, HBvaxpro) s’injectent en intramusculaire.

Cette vaccination est légalement obligatoire depuis 1991 pour le personnel travaillant dans les établissements de santé et plus généralement pour tous les professionnels de santé.

Depuis 1992, le dépistage est obligatoire au 6e mois de grossesse et un traitement préventif est mis en place chez le nouveau-né en cas de résultat positif (immunoglobulines anti-HBs et vaccin).

La conférence de consensus de septembre 2003 recommande la vaccination de tous les nourrissons et un rattrapage de la vaccination chez les enfants et les adolescents. Elle préconise également la vaccination des sujets exposés au virus de l’hépatite B en raison d’une situation ou d’un comportement à risque : usagers de drogue par voie parentérale, personnes tatouées ou adeptes du piercing, contact avec un sujet porteur de l’AgHBs, coïnfection VIH ou VHC, hémodialysés et transfusés chroniques, patients et personnel des structures accueillant des handicapés mentaux, personnes ayant de multiples partenaires sexuels ou une IST récente, voyageurs en zone d’endémie importante, détenus et candidats à une greffe.

Le rapport d’orientation de la commission d’audition sur la vaccination contre le virus de l’hépatite B et la sclérose en plaques, rendu public en novembre 2004, a confirmé la pertinence des recommandations de la conférence de consensus de septembre 2003.