Les incrétines

Que sont les incrétines ?

• Les incrétines sont des peptides synthétisés dans l’intestin dont on distingue deux types :

– le GIP (gastric inhibitory peptide = glucose-dependant insulinotropic peptide) ;

– le GLP-1 (glucagon-like peptide-1) ;

• Elles se lient à des récepteurs spécifiques (GIP-R et GLP-1R) exprimés dans de nombreux tissus (notamment : pancréas, cœur, cerveau…).

• Les incrétines sont dégradées en quelques minutes par la dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4), un complexe enzymatique ubiquitaire lié à la membrane cellulaire ou libre dans le sang, dont l’inhibition constitue la cible des antidiabétiques de la classe des gliptines.

Quel est leur rôle essentiel ?

• Participant avant tout à l’homéostasie glucidique, les incrétines sont des hormones exerçant un effet insuline-like périphérique et un effet protecteur et prolifératif sur les cellules bêta du pancréas.

• Libérées dans les minutes suivant l’ingestion d’aliments énergétiques (glucides, lipides) mais aussi de fibres et d’acides aminés, elles stimulent la production d’insuline de façon glucodépendante (c’est-à-dire uniquement lorsque la glycémie est élevée, ce qui limite le risque d’hypoglycémie) : il s’agit de l’« effet incrétine » ou « effet insulinotrophique ».

• Le GLP-1 inhibe de plus la production de glucagon (hormone hyperglycémiante).

• Les incrétines ont aussi des actions extrapancréatiques régulatrices de la glycémie : elles diminuent la production glucidique du foie, réduisent la résorption intestinale du glucose, limitent la prise alimentaire et facilitent l’utilisation du glucose par les muscles.

• L’« effet incrétine » est réduit chez le sujet diabétique de type 2, d’où un pic insulinique insuffisant, retardé, et une augmentation anormale de la glycémie : cette observation constitue le rationnel du développement de médicaments actifs sur la voie des incrétines.

Les incrétines ont-elles d’autres actions ?

• Les actions diversifiées des incrétines commencent seulement à être explorées sur des modèles animaux : leur transposition à l’homme n’est pas encore acquise pour toutes.

• Elles agissent directement sur le cerveau ou sur des mécanismes contrôlés par le cerveau, mais aussi en périphérie. Pour l’essentiel :

– au niveau central, elles participent à la régulation du débit sanguin et notamment au contrôle de la pression artérielle, à la régulation de la glycémie intracérébrale, de la satiété et de la température corporelle. Elles sont impliquées dans les processus de mémorisation et d’apprentissage ;

– en périphérie, le GLP-1 diminue le flux de nutriments dans la circulation (ralentissement de la vidange gastrique et du transit intestinal) ; les deux incrétines inhibent la sécrétion gastrique acide. Elles participent au métabolisme osseux et ont une action anti-inflammatoire et cardioprotectrice.

Quels médicaments ciblent les incrétines ?

Deux approches thérapeutiques ciblant la voie des incrétines ont été développées :

• Celle des agonistes du récepteur GLP-1, de structure proche de celle du GLP-1 mais qui résistent mieux à la dégradation par la DPP-4 (= incrétinomimétiques).

Les agonistes du GIP-R ne sont pas exploités car les actions du GIP sont moins spécifiques que celles du GLP-1.

• Celle des inhibiteurs de la DPP-4 (ou gliptines), qui renforcent le tonus insulinosécréteur en inhibant le métabolisme des incrétines.

• Ces médicaments sont actifs dans le diabète de type 2 : ils ne peuvent l’être dans le diabète de type 1 car les cellules bêta du pancréas ne sont plus fonctionnelles dans cette pathologie.

Quels sont les médicaments incrétinomimétiques ?

• Les incrétinomimétiques d’intérêt thérapeutique sont des analogues du GLP-1 qui ne peuvent être administrés par voie orale car ils sont dégradés dans le tractus digestif.

• Exénatide (Byetta) ou liraglutide (Victoza) s’administrent par voie sous-cutanée (stylos injecteurs), associés à la metformine et/ou à un sulfamide hypoglycémiant lorsque ces traitements ne sont pas suffisamment actifs aux doses maximales tolérées. Ils peuvent être utilisés aussi en trithérapie (+ metformine + sulfamide). L’exénatide peut être associé à une insuline basale (avec ou sans metformine).

Le liraglutide s’injecte une fois par jour, l’exénatide deux fois par jour.

• Le ralentissement de la vidange gastrique induit par ces médicaments, notamment par l’exénatide (Byetta), doit être pris en compte dans le plan de prise du traitement chez le patient polymédiqué. Les autres interactions restent peu significatives au plan clinique.

• L’iatrogénie est dominée par des signes digestifs transitoires (nausées, vomissements, diarrhées). Les épisodes hypoglycémiques, légers à modérés, demeurent rares.

• L’utilisation de l’exénatide, contre-indiquée en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), reste prudente en cas d’insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine entre 30 et 50 ml/min). Le liraglutide n’est pas recommandé en cas d’insuffisance rénale modérée ou sévère.

Quels sont les inhibiteurs de la DPP-4 ?

• Les inhibiteurs de la DPP-4 forment la famille des gliptines : saxagliptine (Onglyza), sitagliptine (Januvia, Xelevia, in Janumet et Velmetia), vildagliptine (Galvus, in Eucreas).

• En augmentant le taux des incrétines, les inhibiteurs de la DPP-4 améliorent le contrôle glycémique, sans risque d’hypoglycémie.

• Ils sont généralement administrés en bithérapie, en association à la metformine, à un sulfamide hypoglycémiant ou à l’insulinothérapie.

• Si ces médicaments ont une efficacité équivalente, leur spectre d’indications n’est aucunement superposable :

– seule la sitagliptine est indiquée en trithérapie (+ metformine + sulfamide hypoglycémiant) ;

– sitagliptine et vildagliptine peuvent être prescrites en monothérapie ;

– la saxagliptine ne peut être utilisée qu’en bithérapie (notamment avec l’insuline).

• L’association des gliptines et des bêtabloquants (sauf esmolol) entraîne une interaction médicamenteuse nécessitant une précaution d’emploi. Les bêtabloquants peuvent masquer certains symptômes de l’hypoglycémie (palpitations et tachycardie). Prévenir le patient et renforcer, surtout en début de traitement, l’autosurveillance glycémique.

• L’iatrogénie est dominée par des signes digestifs transitoires (nausées, douleurs, diarrhées), une somnolence en début de traitement, des dermatites de contact ou encore des arthrites.

• Une insuffisance hépatique contre-indique l’usage de la vildagliptine ; l’administration de saxagliptine ou de sitagliptine n’est pas recommandée en cas d’insuffisance hépatique sévère.

• Les gliptines peuvent être administrées en cas d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 50 ml/min) en diminuant de moitié la dose.

Sources : Drucker D.J. et al. (2011), The safety of incretin-based therapies, J. Endocrinol. Metab., 96(7), pp. 2027-2031 ; Kim W., Egan J.M. (2008), The role of incretins in glucose homeostasis and diabetes treatment, Pharmacol. Rev., 60(4), pp. 470-512 ; Ussher J.R., Drucker D.J. (2012), Cardiovascular biology of the incretin system, Endocr. Rev., 33(2), pp. 187-215.