Les bisphosphonates

MÉCANISME D’ACTION INHIBITION DE L’ACTIVITÉ DES OSTÉOCLASTES

Les bisphosphonates ont une forte affinité pour l’os. Ils se lient à l’hydroxyapatite (principal composant minéral de l’os), notamment au niveau des sites de résorption osseuse. Ils agissent alors directement sur les ostéoclastes en inhibant des enzymes essentielles à leur activité et en induisant leur apoptose.

INDICATIONS

Affections osseuses

Alendronate, ibandronate, risédronate, zolédronate ont une AMM dans le traitement de l’ostéoporose postménopausique pour réduire le risque de fractures vertébrales et, excepté l’ibandronate, de fractures périphériques. Selon les molécules et les dosages, les bisphosphonates ont d’autres indications : ostéoporose masculine ou cortisonique, maladie de Pajet, traitement de l’hypercalcémie induites par des tumeurs…

L’intérêt de poursuivre le traitement doit être réévalué après 3 à 5 ans.

PHARMACOCINÉTIQUE

Faible biodisponibilité orale

Les bisphosphonates sont administrés par voie orale ou intraveineuse. Leur biodisponibilité par voie orale est faible. Elle est encore diminuée en cas de prise alimentaire concomitante, en particulier de minéraux (formation de complexes insolubles). Une prise à jeun, au moins trente minutes avant le premier repas et toute autre prise médicamenteuse est recommandée.

Environ 50 % de la dose administrée est éliminée par voie rénale et 50 % est séquestrée dans le tissu osseux (demi-vie osseuse de plusieurs années). Cette particularité permet, selon les dosages et la voie utilisée (orale ou injectable), des rythmes d’administration à intervalle plus ou moins prolongé (quotidien, hebdomadaire, mensuel ou annuel pour Aclasta en perfusion intraveineuse).

L’affinité pour le tissu osseux diffère en fonction des molécules. Le clodronate et le tiludronate, molécules de 1^re génération, sont les moins puissants. Le risédronate et surtout le zolédronate sont les molécules les plus puissantes.

EFFETS INDÉSIRABLES

Troubles digestifs

Par voie orale, les effets indésirables les plus fréquents sont digestifs : diarrhées, constipation, nausées, gastralgies. Des œsophagites, des érosions ou ulcérations œsophagiennes peuvent survenir (effet toxique des bisphosphonates sur la muqueuse oesophagienne), limitées par le respect des modalités de prise (les comprimés sont à prendre avec un grand verre d’eau, sans s’allonger pendant trente minutes, ni les croquer ou les laisser dissoudre dans la bouche). Des douleurs articulaires et/ou musculaires sont également très fréquentes.

Autres : hypocalcémie, réactions cutanées possibles. Sous zolédronate : altérations parfois graves de la fonction rénale, fibrillation auriculaire. Par voie injectable : syndrome pseudo-grippal fréquent en début de traitement.

Au long cours (mais rares) : fractures atypiques du col du fémur ; ostéonécroses de la mâchoire rapportées surtout avec la voie injectable, chez des patients recevant une chimiothérapie et des corticoïdes. Une mauvaise hygiène buccodentaire et le tabagisme sont des facteurs favorisants.

CONTRE-INDICATIONS

Hypocalcémie

Une carence en calcium et vitamine D, éléments indispensables à l’homéostasie osseuse, doit être corrigée avant mise en route du traitement.

Les bisphosphonates sont contre-indiqués en cas d’insuffisance rénale sévère.

Toute maladie de l’œsophage ou l’impossibilité de se tenir assis ou en position verticale pendant trente minutes contre-indique l’utilisation de la voie orale ou impose la plus grande prudence.

Faute de données, leur utilisation au cours de la grossesse et de l’allaitement n’est pas recommandée.

INTERACTIONS

Avec les sels minéraux

Les sels de calcium, magnésium, fer, aluminium, cuivre et zinc doivent être pris à au moins deux heures d’écart avec les bisphosphonates, par voie orale.

La prise d’aliments ou d’une boisson autre que de l’eau plate peu minéralisée (eau du robinet ou eau de source) en même temps que le bisphosphonate est à proscrire (y compris café, jus de fruit).

SURVEILLANCE

Bilan buccodentaire régulier

En raison du risque rare, mais grave, d’ostéonécroses de la mâchoire, un bilan buccodentaire est recommandé avant le traitement, puis durant toute sa durée (au moins une fois par an et davantage pour les patients atteints de pathologie maligne). Une hygiène dentaire rigoureuse est indispensable durant le traitement. Toute douleur ou inflammation dentaire doit amener à consulter un dentiste.

Toute douleur ou gêne inhabituelle au niveau de la cuisse doit être signalée au médecin (suspicion de fracture atypique du fémur).

• Sources : « Actualités dans l’ostéoporose », La Revue du Praticien , septembre 2016. « Les médicaments de l’ostéoporose », HAS, juin 2014. « Recommandations sur la prise en charge buccodentaire des patients traités par bisphosphonates », Afssaps (devenue ANSM), 2007. « Interactions médicamenteuses, Patients ayant une ostéoporose », Prescrire, 2016.

ALLER PLUS LOIN

Les autres antiostéoporotiques
– Le dénosumab (Prolia) est un anticorps monoclonal qui inhibe l’action des ostéoclastes.
– Le raloxifène (Evista, Optruma) est un modulateur sélectif de l’activation des récepteurs aux œstrogènes, qui se fixe sur les récepteurs aux estrogènes de l’os et inhibent l’action des ostéoclastes.
– Le tériparatide (Forstéo), analogue de la parathormone, stimule la formation osseuse par action sur les ostéoblastes.
– Le ranélate de strontium agit sur les ostéoblastes et les ostéoclastes. La seule spécialité en contenant (Protélos) n’est plus remboursée depuis mars 2015, en raison d’une balance bénéfice/risque défavorable et ne sera plus commercialisée à compter du 31 août 2017.