Dans le traitement du cancer du sein

INDICATIONS

Ibrance est indiqué dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, positif aux récepteurs hormonaux et négatif au récepteur du facteur de croissance épidermique humain-2 (HER2-négatif).

Il est indiqué en association avec un inhibiteur de l’aromatase ou en association avec le fulvestrant (Faslodex) chez les femmes ayant été traitées antérieurement par hormonothérapie.

Ibrance est pris en charge uniquement chez les femmes ménopausées et sans atteinte viscérale symptomatique menaçant le pronostic vital à court terme.

POSOLOGIE

La dose recommandée est de 125 mg de palbociclib une fois par jour pendant 21 jours consécutifs, puis de 7 jours sans traitement.

La prise doit se faire approximativement à la même heure chaque jour, avec de la nourriture, de préférence au cours d’un repas afin de garantir une exposition constante au palbociclib. Les gélules doivent être avalées entières (ne pas les mâcher, les broyer ou les ouvrir).

En fonction de la tolérance individuelle, une adaptation posologique à 100 mg par jour puis à 75 mg par jour peut être effectuée.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité au palbociclib ou à un excipient (présence de lactose déconseillant son utilisation chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose).

Utilisation de préparations à base de millepertuis.

GROSSESSE ET ALLAITEMENT

Ibrance n’est pas recommandé pendant la grossesse et l’allaitement et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Les femmes en âge de procréer ou leurs partenaires de sexe masculin doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement, et au moins 3 semaines pour les femmes et 14 semaines pour les hommes après l’arrêt.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables les plus fréquemment observés au cours d’études cliniques randomisées ont été la survenue d’une neutropénie, d’infections, d’une leucopénie, de fatigue, de nausées, de stomatite, d’anémie, de diarrhées et d’alopécie.

Ont également été très fréquemment relevés la survenue d’une thrombopénie, d’une diminution de l’appétit, d’un rash cutané, de fièvre et d’asthénie.

Les effets indésirables sévères ou très sévères les plus fréquemment relevés ont été la survenue d’une neutropénie, d’une leucopénie, d’anémie, de fatigue et d’infections.

Une réduction ou modification posologique après la survenue d’un effet indésirable a été nécessaire chez 34,4 % des patients recevant Ibrance au cours des études cliniques.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A (clarithromycine, kétoconazole, indinavir, ritonavir, pamplemousse) doit être évitée en raison du risque d’augmentation de la toxicité du palbociclib. En cas d’impossibilité, la dose d’Ibrance doit être réduite à 75 mg une fois par jour.

L’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A (carbamazépine, phénytoïne, rifampicine, millepertuis…) doit être évitée en raison du risque de manque d’efficacité du palbociclib.

Ibrance pouvant augmenter l’exposition de substrats sensibles du CYP3A, il peut être nécessaire de réduire la dose de ceux ayant un indice thérapeutique étroit (ciclosporine, fentanyl, tacrolimus…).

Les données in vitro indiquent qu’Ibrance peut potentiellement inhiber le transport médié par la glycoprotéine P et la protéine de résistance au cancer du sein, et le système de transport cationique organique OCT1. Prudence en cas d’administration de médicaments substrats (dabigatran, digoxine, colchicine, pravastatine, rosuvastatine et metformine).

SURVEILLANCE

Une numération formule sanguine doit être réalisée avant le début du traitement et au début de chaque cycle, ainsi qu’au jour 14 des 2 premiers cycles. Une réduction de la posologie, voire une interruption du traitement est recommandée en cas de neutropénie sévère.

Une surveillance des signes infectieux est recommandée, le palbociclib présentant des propriétés myélosuppressives. 

FICHE TECHNIQUE

Palbociclib, boîte de 21 gélules en plaquette, 2 860,28 €, remb. SS à 100 %,
75 mg, AMM : 34009 300 752 7 2
100 mg, AMM : 34009 300 752 9 6
125 mg, AMM : 34009 300 753 0 2
Pfizer France : 01 58 07 30 00
Les prix sont mentionnés hors honoraires de dispensation.

L’AVIS DE LA HAS

• Service médical rendu important dans le traitement des femmes ménopausées sans atteinte viscérale symptomatique menaçant le pronostic vital à court terme et insuffisant chez les femmes non ménopausées et/ou avec atteinte viscérale symptomatique menaçant le pronostic vital à court terme.

• Amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) par rapport au létrozole ou au fulvestrant

• Population cible au maximum de 8 204 nouvelles patientes par an

DÉLIVRANCE

•  Liste I

•  Prescription hospitalière

•  Prescription réservée aux spécialistes et services de cancérologie et oncologie médicale

•  Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement

DITES-LE AU PATIENT

– Le palbociclib ne doit pas être pris avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse.
– Tout épisode de fièvre doit immédiatement être signalé.
– En cas de vomissements ou d’oubli d’une dose, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire lors de cette journée.

LE CANCER DU SEIN

Avec 54 062 nouveaux cas et 11 913 décès en 2015, le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme et représente la première cause de décès par cancer chez les femmes. Cependant, dépisté à un stade précoce, la survie à 5 ans est de 99 %.

Quels sont les facteurs de risque ?
Le cancer du sein touche en grande majorité les femmes puisque moins de 1 % seulement concerne les hommes. L’âge moyen du diagnostic est de 63 ans, le risque de cancer du sein augmentant avec l’âge : près de 80 % des cancers du sein surviennent après 50 ans. En dehors du sexe et de l’âge, les facteurs de risque sont l’hygiène de vie (consommation d’alcool, tabagisme, surpoids…), les antécédents personnels et familiaux (prédispositions génétiques dans 5 à 10 % des cas) et les facteurs environnementaux (exposition répétée à des radiations médicales).

Que sont les récepteurs hormonaux et le gène HER2 ?
Les cellules cancéreuses peuvent être porteuses de récepteurs hormonaux, aux œstrogènes et/ou à la progestérone, et/ou de marqueurs génétiques HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2), ce qui permet de classer le cancer du sein en différents sous-types. Le plus fréquent est le cancer RH+/HER2-, qui concerne 65 à 70 % des patientes. Lorsque les cellules cancéreuses possèdent des récepteurs aux œstrogènes et/ou à la progestérone, la liaison des hormones à leurs récepteurs entraîne une action stimulante sur les cellules cancéreuses ; on parle de tumeur hormonosensible. La surexpression de la protéine HER2, qui est un récepteur à activité tyrosine kinase, entraîne quant à elle la persistance des signaux de croissance des cellules.

Delphine Guilloux

PHARMACOLOGIE

1 Comment agit le médicament ? Le palbociclib est un inhibiteur sélectif et réversible des kinases 4 et 6 dépendantes des cyclines (Cyclin-dependent kinases 4 and 6 = CDK). La cycline D1 et les CDK4/6 sont en aval de multiples voies de signalisation conduisant à une prolifération cellulaire. En inhibant les CDK4/6, le palbociclib réduit donc la prolifération cellulaire en bloquant la progression des cellules entre la phase G1 et la phase S de leur cycle. Le palbociclib s’est révélé hautement actif sur diverses lignées de cellules de cancer du sein de type luminal (en particulier les tumeurs positives aux récepteurs des œstrogènes RE+). Pour mémoire, les cancers du sein « luminaux » se caractérisent par l’expression du récepteur œstrogène (RE) et de gènes associés à la voie du RE. La perte de la protéine du rétinoblastome (Rb) a en revanche été associée à une activité moindre du palbociclib. L’association de ce dernier à des agents anti-œstrogènes augmente la réactivation de la protéine du Rb, en inhibant sa phosphorylation, ce qui entraîne une réduction de la signalisation par le facteur de transcription E2 et l’arrêt de la croissance tumorale. Ainsi, l’association du palbociclib et du létrozole augmente notamment l’inhibition de la phosphorylation de la protéine du Rb, de la signalisation en aval et de la croissance tumorale. 2 Son action est-elle originale ? Oui, deux inhibiteurs analogues, le ribociclib et l’abemaciclib, ne sont pas encore commercialisés. 3 Quel est le verdict des études cliniques ? L’évaluation du palbociclib dans le traitement du cancer du sein RH+/HER2- localement avancé ou métastatique repose sur deux études de phase III randomisées en double-aveugle : – PALOMA-2 a comparé le palbociclib au placebo en ajout d’un traitement par létrozole (Femara) chez 666 patientes naïves, ne présentant pas d’atteinte susceptible de menacer le pronostic vital à court terme. La médiane de survie sans progression a été de 24,8 mois versus 14,5 mois, soit un gain absolu de 10,3 mois, sans différence en termes de survie globale ou de qualité de vie. – PALOMA-3 a comparé le palbociclib au placebo en ajout d’un traitement par fulvestrant (Faslodex) chez 521 patientes prétraitées par hormonothérapie. La médiane de survie sans progression a été de 9,2 mois versus 3,8 mois soit un gain absolu de 5,4 mois, sans différence en termes de survie globale, et un gain modeste en qualité de vie en faveur du palbociclib dont la pertinence clinique n’est pas assurée. Dans ces deux études, le bénéfice en termes de survie sans progression s’est opéré au détriment d’une tolérance, dégradée notamment au plan hématologique. La Haute Autorité de santé souligne qu’une comparaison versus évérolimus/exémestane aurait été plus pertinente pour PALOMA-3 . Denis Richard