Sang pour sang médicaments

Décongélation

Le laboratoire suisse Octapharma doit se fournir à l’étranger pour fabriquer ses médicaments dérivé du sang, le LFB ayant le monopole en France. Le coût de production d’un médicament dérivé du sang représente environ 70 % du coût total du produit fini, contre 19 % pour les médicaments classiques. Celui de la matière première, le plasma (qui arrive congelé), y contribue pour une large part, d’autant que son prix augmente sans cesse. En cause, l’approvisionnement (4 à 5 dons de sang total sont nécessaires pour obtenir 1 l de plasma) et des process qui évoluent sans cesse pour améliorer les méthodes de purification et d’inactivation des agents pathogènes.

Echantillonnage

Le plasma doit obtenir de l’Agence européenne du médicament une autorisation de mise sur le marché ou certification. Le dossier d’AMM, qu’on appelle « Plasma Master File », fournit toutes les données scientifiques requises sur la qualité et la sécurité du plasma humain utilisé comme matière première. Un panel d’experts européens réévalue ce « Plasma Master File » tous les 6 mois.

Fractionnement

Avec ses huit cuves de 4 500 litres et sa neuvième de 3 000 litres, le site de Lingolsheim, dans le Bas-Rhin, a une capacité de fractionner 420 000 litres de plasma par an. Les protéines thérapeutiques issues du fractionnement permettent de traiter une centaine de maladies, le plus souvent hématologiques ou immunologiques. Parmi ces protéines, on trouve les immunoglobulines (ou anticorps), l’albumine (plus de la moitié des protéines plasmatiques) et les facteurs de coagulation (VIII et IX pour les hémophiles, Willebrand…). L’étape de fractionnement prend cinq jours. Une nouvelle ligne de production devrait être opérationnelle ce mois-ci, permettant de tripler la fabrication d’albumine.

Pilotage automatique

Des automates permettent de piloter la production : régulations de la température, ajouts d’alcool et de tampon, gestion du nettoyage et de la stérilisation des cuves, contrôle de la lyophilisation.

Purification

Deux étapes de purification sont nécessaires. Elles interviennent avant et après l’inactivation virale. Le tout prend cinq jours avec, successivement, une remise en solution des fractions intermédiaires issues du fractionnement, une première purification-concentration, l’inactivation virale proprement dite, une seconde purification-concentration et enfin une formulation du produit purifié en vrac. Différentes technologies sont utilisées : le fractionnement à l’alcool, la chromatographie et l’ultrafiltration.

Ségrégation

Les différentes zones de production (contrôle du plasma, décongélation, fractionnement, purification 1, purification 2, préparation du matériel, répartition aseptique et conditionnement secondaire) sont séparées et identifiées par des couleurs différentes. Une séparation par produit a également été prévue pour éviter une éventuelle « cross-contamination ». Plusieurs sas jalonnent le circuit de production : entrée et sortie du personnel, introduction des matières premières, élimination des déchets, entrée et sortie des équipements.

Inactivation

Pour inactiver les virus à enveloppe lipidique (VIH, virus de l’hépatite B et C, virus du Nil occidental), Octapharma ajoute un solvant détergent au plasma puis l’élimine. Autres techniques : la nanofiltration, une filtration sous pression à travers des membranes 10 000 fois plus fines qu’un cheveu qui permet de bloquer virus et bactéries ; le chauffage à sec, qui est destiné à inactiver les virus enveloppés et non enveloppés pour les facteurs VIII et de Willebrand ; la pasteurisation ; la mise à pH 4.

Remplissage aseptique

A Lingolsheim, il existe deux lignes de production : l’une pour les médicaments liquides dérivés du sang (albumine et immunoglobulines), une seconde pour les non-liquides. Les manipulations se font dans des cages stériles. Avant le remplissage, les flacons sont stérilisés par passage dans un tunnel à 350 °C pendant plus de 20 minutes avant d’être refroidis pour procéder à la répartition des produits. Une zone de quarantaine de 3 à 4 semaines est prévue avant le conditionnement secondaire. Avec 8 000 litres de plasma, on produit… 20 litres de produits finis.

Contrôles

De multiples contrôles ont lieu. Les premiers démarrent dès l’arrivée des matières premières, puis le laboratoire de contrôle intervient en cours de production sur les produits finis mais aussi sur l’environnement. Enfin, pour pouvoir être distribués sur le marché français, chaque lot de médicament dérivé du sang doit être libéré deux fois : d’abord par le pharmacien responsable du site où il est fabriqué, puis par la Direction des laboratoires et des contrôles de l’Afssaps. Cette double libération est spécifique des médicaments dérivés du sang.