Les médicaments classe par classe

ALLERGOLOGIE

Lévocétirizine

Xyzall – UCB Pharma

La lévocétirizine est le R-énantiomère de la cétirizine, un antihistaminique antagoniste des récepteurs H1 d’efficacité reconnue (Virlix, Zyrtec). Des études de liaison ont montré que cet énantiomère a deux fois plus d’affinité pour ces récepteurs que le mélange racémique.

Elle est employée à la dose de 5 mg par jour chez les adultes et les enfants de plus de 6 ans dans le traitement symptomatique des rhinites allergiques saisonnières, y compris les symptômes oculaires, des rhinites allergiques perannuelles et de l’urticaire chronique idiopathique. Son profil de tolérance est bon. Cette molécule ne modifie pas l’intervalle QT.

Notre avis : La lévocétirizine complète la classe des antihistaminiques H1 déjà étoffée : elle s’ajoute à la desloratadine (Aerius), à la loratadine (Clarityne), à l’ébastine (Kestin), à la mizolastine (Mizollen), à la fexofénadine (Telfast), à l’oxatomide (Tinset) et à la cétirizine (Virlix, Zyrtec). Elle bénéficie d’une puissante affinité pour les récepteurs H1. De plus, elle a fait preuve de propriétés anti-inflammatoires, démontrées pour la première fois chez le patient allergique à dose thérapeutique. Elle n’apporte cependant pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V).

ANTALGIE

Parécoxib

Dynastat – Pharmacia

Le parécoxib est une prodrogue du valdécoxib, anti-inflammatoire non stéroïdien inhibant sélectivement les prostaglandines induites par la cyclo-oxygénase 2. C’est le premier AINS anti-cox-2 injectable commercialisé en France. Il est indiqué dans le traitement à court terme des douleurs postopératoires. Dynastat s’injecte en intraveineuse ou en intramusculaire à raison de 40 mg puis de 20 à 40 mg toutes les 6 à 12 heures, en veillant à ne pas dépasser la dose de 80 mg sur 24 heures. Les doses chez le sujet âgé pesant moins de 50 kg sont divisées par 2. L’administration par voie IV peut être pratiquée en direct ou en perfusion après dilution.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sous Dynastat sont des modifications de la pression artérielle, des oedèmes périphériques, des hypoesthésies, des troubles gastro-intestinaux, des insomnies, des troubles respiratoires, une augmentation de la créatininémie, une hypokaliémie et une anémie. Antécédents de bronchospasme, de rhinite allergique, de polypose nasale, d’oedème de Quincke ou d’urticaire sont des contre-indications à son utilisation, ainsi que les situations d’insuffisance hépatique, d’ulcère gastroduodénal, d’insuffisance cardiaque sévère, de maladie intestinale inflammatoire, la grossesse et l’allaitement.

Notre avis : Le protocole de référence de l’analgésie postopératoire en France consiste en l’association de kétoprofène et de paracétamol, basée sur l’action synergique et additive de ces deux médicaments, dans une stratégie d’analgésie multimodale (emploi de plusieurs antalgiques aux mécanismes d’action différents). L’absence d’étude comparant le parécoxib à ce traitement de référence est regrettable. Dynastat représente une alternative au seul AINS injectable commercialisé en France, le kétoprofène (Profénid), dans l’insuffisance rénale sévère et les hémorragies autres que gastro-intestinales contre-indiquant l’utilisation des AINS, mais pas celle des anti-cox-2. Dynastat ne bénéficie d’aucune amélioration du service médical rendu (ASMR V).

CANCÉROLOGIE

Pegfilgrastim

Neulasta – Amgen

Le G-CSF ou facteur de croissance de la lignée granulocytaire est une cytokine glycoprotéique régulatrice de la production et de la libération des polynucléaires neutrophiles à partir de la moelle osseuse. Utilisée en thérapeutique, elle réduit la durée des neutropénies (neutrophiles #lt; 1,5 x 109/l) chez les patients traités par une chimiothérapie cytotoxique ou recevant une thérapie myélosuppressive précédant une greffe de moelle osseuse.

Le pegfilgrastim est une forme conjuguée covalente du G-CSF humain recombinant (filgrastim) relié à une molécule de polyéthylène-glycol (PEG) de 20 kd. Cette pégylation réduit la clairance rénale de la molécule sans modifier ses propriétés pharmacologiques ou sa tolérance. Son schéma d’administration est simple : une injection sous-cutanée unique de 6 mg 24 heures environ après la dernière dose de chimiothérapie à la fin de chacun des cycles.

La clairance du pegfilgrastim est neutrophile-dépendante : les taux sériques demeurent globalement constants pendant l’épisode neutropénique puis diminuent rapidement dès le début de la récupération en polynucléaires neutrophiles.

Notre avis : L’analogue recombinant non pégylé du G-CSF est commercialisé sous la DC de filgrastim depuis plus d’une décennie (Neupogen). Il s’administre à une posologie comprise entre 4 et 8,4 µg/kg/j en sous-cutané jusqu’à ce que la population des neutrophiles se normalise (soit pendant 10 à 14 jours environ). Il existe un autre G-CSF humain recombinant, le lénograstim (Granocyte), une molécule analogue au filgrastim.

Deux études conduites chez des patients recevant une association de doxorubicine et de docétaxel ont montré que le taux de neutropénies fébriles était de 13 % pour les patients sous pegfilgrastim versus 20 % pour les patients traités par filgrastim (1re étude) et de 9 % versus 18 % (2e étude). La pégylation apporte donc plus qu’un simple avantage cinétique.

Neulasta bénéficie d’une ASMR majeure (I) comme le filgrastim en raison notamment de l’apport important qu’il représente pour la qualité de vie des patients : injection unique, possibilité d’autoadministration du médicament, absence de contrôle répété de la numération-formule sanguine.

DERMATOLOGIE

Alitrétinoïne

Panretin – Elan Pharma

L’alitrétinoïne est un médicament cytotoxique de la classe des rétinoïques. L’alitrétinoïne, ou acide 9-cisrétinoïque, est une hormone endogène apparentée à la vitamine A. Il régulerait l’expression des gènes contrôlant le processus de différenciation et de prolifération des cellules néoplasiques après fixation sur son récepteur.

Le gel Panretin est indiqué en traitement de deuxième intention des lésions cutanées du sarcome de Kaposi associées au sida, lorsque le traitement viscéral n’est pas nécessaire et que la radiothérapie et la chimiothérapie ne sont pas appropriées. Il s’applique en couche épaisse sur les lésions deux fois par jour en évitant la peau saine périlésionnelle. Selon la tolérance, trois voire quatre applications quotidiennes sont envisageables en maintenant un palier de 15 jours entre deux élévations de posologie. La durée de traitement préconisée est de 12 semaines.

Les effets indésirables de Panretin sont essentiellement cutanés, parfois graves. Il s’agit d’éruptions, de prurit, de douleurs au site d’application, de sécheresse cutanée ou d’ulcération. Ses contre-indications sont les antécédents d’hypersensibilité aux rétinoïdes, les affections cutanées proches des lésions de Kaposi, ainsi que la grossesse et l’allaitement.

Notre avis : Il s’agit d’un traitement palliatif pour lequel le rapport efficacité/effets indésirables est faible. Son efficacité est de l’ordre de 35 % alors qu’elle est habituellement de 80 % avec la radiothérapie. De même, les autres traitements locaux déjà disponibles (chirurgie, cryothérapie ou cytotoxiques intralésionnels) ont une meilleure balance bénéfice/risque. Panretin bénéficie donc d’une ASMR modeste (III).

GYNÉCOLOGIE

Dienogest + estradiol

Climodiène – Schering

Climodiène associe un estrogène, le valérate d’estradiol, et un progestatif original, le dienogest. C’est un estrane doté d’un substitut cyanométhyl en C17-alpha. Il exprime les propriétés des 19-norprogestatifs : biodisponibilité élevée, demi-vie brève (6,5 à 12 heures), activité progestative puissante sur l’endomètre, bon contrôle du cycle. Il a aussi les propriétés des dérivés de l’hydroxyprogestérone : faible action antigonadotrope, activité antiandrogénique, absence d’activité minéralocorticoïde ou glucocorticoïde, légère activité antiestrogène, bonne tolérance. Le dienogest est métabolisé dans le foie en produits inactifs. Sa fraction libre dans l’organisme représente environ 10 % de la concentration totale, soit plus que pour les autres progestatifs.

Climodiène est indiqué dans le traitement hormonal substitutif de la ménopause (THS). L’étude pivot présentée dans le dossier d’AMM de ce médicament a montré qu’il était cliniquement comparable au Kliogest.

Notre avis : Climodiène est un THS administré par voie orale. Il complète une offre thérapeutique permettant de réaliser des traitements restaurant artificiellement les règles (le progestatif est associé à l’estrogène seulement en fin de mois, l’estrogène étant pris 21 jours ou 28 jours) ou de réaliser des traitements ne restaurant pas les règles (progestatif et estrogène sont alors associés en continu) comme c’est le cas de Climodiène. Ce THS continu n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V).

Rappelons que l’Afssaps a diffusé le 19 décembre 2003 des recommandations très importantes et fort précises quant à l’utilisation et à la surveillance d’un THS.

INFECTIOLOGIE

Adéfovir dipivoxil

Hepsera – Gilead

L’adéfovir dipivoxil est une prodrogue de l’adéfovir, analogue nucléotidique possédant une activité antivirale. Il inhibe les polymérases virales après biphosphorylation et incorporation dans l’ADN viral. Doté d’un spectre d’activité large, il agit sur les Hepadnavirus, les Rétrovirus et les Herpèsvirus. Initialement développé dans le VIH, Hepsera a vu son utilisation stoppée dans cette indication car il présentait trop d’effets indésirables dose-dépendants aux fortes posologies utilisées. En revanche, Hepsera est beaucoup mieux toléré à la dose préconisée dans le traitement de l’hépatite B chronique active chez l’adulte.

La dose quotidienne de 10 mg s’avale au moment ou en dehors des repas (pendant 48 à 72 semaines selon les études). La durée optimale de traitement reste à définir. L’intervalle de prise est augmenté en cas d’insuffisance rénale. L’effet indésirable le plus fréquent sous Hepsera est une élévation de la créatininémie signant une atteinte rénale.

Les syndromes de malabsorption du glucose, les galactosémies et les déficits en lactase sont des contre-indications à son emploi.

Notre avis : Peu d’essais sont actuellement achevés pour pouvoir évaluer correctement l’intérêt et la place d’Hepsera dans l’arsenal thérapeutique actuel du traitement de l’hépatite B. Il est donc réservé à la troisième et dernière intention après échec de l’interféron alpha-2 et échec ou intolérance à la lamivudine.

Un certain recul permettra de mieux apprécier le réel apport bénéfice/risque du médicament et de statuer sur une utilisation en monothérapie ou en association à la lamivudine. Hepsera n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu par rapport à la lamivudine.

En revanche, en cas de contre-indication, d’inefficacité ou de mauvaise tolérance à l’interféron alpha et de résistance à la lamivudine, l’adéfovir dipivoxil bénéficie d’une ASMR importante (II).

Enfuvirtide

Fuzeon – Roche

L’enfuvirtide est un inhibiteur de la fusion entre le virus VIH-1 et les lymphocytes LT4 et monocytes. Il inhibe le réarrangement structural de la GP41 du virus, empêchant ce dernier de se fixer et d’entrer dans la cellule.

Fuzeon est indiqué en association aux autres antirétroviraux dans le traitement de l’infection à VIH-1 chez le patient de plus de 16 ans. Le sujet doit être en situation d’échec thérapeutique ou d’intolérance aux médicaments des trois classes d’antirétroviraux : inhibiteurs de protéase, analogues non nucléosidiques de la transcriptase inverse et analogues nucléosidiques de la transcriptase inverse. Il doit aussi présenter soit des lymphocytes LT4 inférieurs à 100/mm3 soit une charge virale supérieure à 10 000 copies/ml.

Fuzeon s’injecte en sous-cutané à la posologie de 90 mg deux fois par jour. La durée initiale de traitement est de trois mois au bout de laquelle un bilan d’activité est effectué. Si la charge virale a baissé de moins de 0,5 log par rapport à sa valeur initiale, le rapport bénéfice/risque n’est pas en faveur d’une poursuite du traitement. Les effets indésirables engendrés par l’enfuvirtide sont des réactions locales souvent douloureuses au point d’injection, ainsi que des neuropathies et des pancréatites.

Notre avis : Ce médicament, plus connu sous son nom de code T-20, inaugure une nouvelle classe thérapeutique d’antirétroviraux : les inhibiteurs de la fusion. Fuzeon possède une activité intrinsèque fort intéressante, y compris sur les souches multirésistantes.

Actuellement trois phénomènes limitent son utilisation : une synthèse très difficile se traduisant par une productivité très faible ne permettant de traiter que 12 000 à 15 000 patients à fin 2003, un coût annuel de traitement d’environ 20 000 Euro(s)/patient venant s’ajouter à une multithérapie de 10 000 à 12 000 Euro(s), et une fréquence importante de réactions au point d’injection. La Commission de transparence n’a pas encore statué sur l’ASMR de Fuzeon.

COMBIEN DE PRINCIPES ACTIFS SONT APPARUS EN FRANCE CES DIX DERNIÈRES ANNÉES ?

Ertapénème

Invanz – MSD

L’ertapénème est un nouvel antibiotique de la famille des bêtalactamines. Il appartient à la classe des carbapénèmes. Il inhibe la synthèse de la paroi cellulaire des bactéries après fixation aux protéines de liaison aux pénicillines. Les germes habituellement sensibles sont : les staphylocoques dorés méti-S, les streptocoques, Citrobacter, Enterobacter, Escherichia coli, Hæmophilus, Klebsiella, Moraxella, Morganella, Proteus, Serratia, Clostridium, Bacteroides et Fusobacterium. Les bactéries spontanément résistantes sont les staphylocoques méti-R, les entérocoques, Lactobacillus, Aeromonas, Acinetobacter, Pseudomonas, Stenotrophomonas, Legionella, Chlamydia, les mycoplasmes et les rickettsies. L’ertapénème est stable à l’hydrolyse de la plupart des bêtalactamases, hormis les métallobêtalactamases.

Invanz est indiqué dans les infections intra-abdominales, les pneumopathies communautaires et les infections gynécologiques à germes sensibles. La posologie de 1 g est administrée par voie intraveineuse en une fois par jour, durant 3 à 14 jours. L’administration se pratique en perfusion IV de 30 minutes. Les effets indésirables les plus fréquents sont des diarrhées, des nausées, des complications au niveau de la veine perfusée, une élévation des transaminases, des phosphatases alcalines et des plaquettes. Les seules contre-indications à son utilisation sont l’hypersensibilité aux bêtalactamines et l’allaitement.

Notre avis : Contrairement aux autres carbapénèmes que sont l’imipénème et le méropénème, l’ertapénème ne possède pas d’activité sur Pseudomonas, Acinetobacter et les entérocoques, germes fort difficiles à combattre. Ainsi, la Commission de transparence a jugé qu’Invanz n’apporte aucune amélioration du service médical rendu par rapport à l’arsenal thérapeutique existant, ni en termes d’efficacité, ni en termes d’effets indésirables, hormis son rythme d’administration d’une fois par jour (ASMR V).

Triclabendazole

Egaten – Novartis Pharma

Utilisé en médecine vétérinaire depuis longtemps, le triclabendazole, dérivé du benzimidazole, agit sur les formes immatures et adultes de la douve. Il n’a pas d’activité sur les nématodes. Son mécanisme d’action demeure mal connu. Le triclabendazole comme son métabolite actif (sulfoxyde) sont absorbés par le tégument du parasite et s’y accumulent. Ils y inhibent la production d’enzymes protéolytiques en agissant sur les microtubules et bloquent le transport des corps sécrétoires des cellules tégumentaires vers la surface du tégument.

Egaten s’administre à l’homme comme à l’enfant de plus de 6 ans en dose unique de 10 mg/kg après un repas (pour améliorer la biodisponibilité). Il est possible, si besoin, de réitérer l’administration 24 heures plus tard (âge #gt; 15 ans).

L’élimination des parasites morts peut provoquer des réactions inflammatoires et ictériques douloureuses et spastiques. Elles sont prévenues par l’administration d’un antispasmodique biliaire pendant une semaine après le traitement. La destruction du parasite peut aussi être à l’origine de réactions cutanées (urticaire) ou d’atteintes de l’état général.

L’éventualité d’un allongement de l’espace QT induit par le dérivé sulfone du sulfoxyde de triclabendazole explique que le médicament est contre-indiqué en association avec le cisapride, le pimozide ou la quinidine, pour prévenir tout risque de torsades de pointes (inhibition des isoenzymes 1A2, 2C9 et/ou 3A4 du cytochrome P450, d’où inhibition du métabolisme hépatique du médicament torsadogène avec potentialisation du risque toxique). Une interaction cinétique explique la contre-indication de l’association avec un dérivé de l’ergot (ergotamine, DHE).

Notre avis : Cosmopolite mais rare (environ un millier de cas chez l’homme en 20 ans en Europe), la fasciolase hépatique à grande douve (Fasciola hepatica) avait jusqu’alors peu de traitements antiparasitaires : la déhydroémétine a été retirée du commerce et le praziquantel (Biltricide) reste décevant. L’infection par la douve géante (Fasciola gigantica) est observée en Asie et en Afrique intertropicales, accessoirement en Egypte. Le triclabendazole (Egaten) comble ainsi une lacune thérapeutique importante dans les zones d’endémie de ces parasites. L’ASMR d’Egaten n’est pas déterminée.

Valganciclovir

RoValcyte – Roche

Le valganciclovir est un médicament antiviral, prodrogue du ganciclovir. Après administration par voie orale, il est rapidement métabolisé en ganciclovir par les estérases situées au niveau intestinal et hépatique. Le ganciclovir est un analogue de la guanosine qui inhibe la réplication virale (virustatique) après triphosphorylation intracellulaire. Le valganciclovir est actif sur le Cytomégalovirus (CMV), les Herpèsvirus simplex 1 et 2 (HSV1 et 2), les Herpèsvirus HHV-6, HHV-7 et HHV-8, le virus d’Epstein-Barr (EBV), le virus de la varicelle et du zona (VZV) ainsi que le virus de l’hépatite B (VHB).

RoValcyte est indiqué dans le traitement des rétinites à CMV chez les patients atteints de sida. Il est aussi indiqué en prophylaxie des infections à CMV chez les patients CMV – ayant bénéficié d’une transplantation d’organe solide à partir d’un donneur CMV+.

Le traitement se mène à la posologie journalière de 900 mg. Dans le traitement d’attaque de la rétinite à CMV, la dose de 900 mg est administrée deux fois par jour durant 21 jours. La forte toxicité rénale du valganciclovir nécessite une adaptation des posologies selon la clairance à la créatinine chez les insuffisants rénaux. Ainsi, les doses citées précédemment sont de 450 mg/j et 450 mg deux fois par jour pour des valeurs de clairance à la créatinine inférieures à 60 ml/min, de 450 mg un jour sur deux et de 450 mg/j pour des valeurs inférieures à 40 ml/min de 450 mg deux fois par semaine et 450 mg un jour sur deux pour des valeurs comprises entre 10 et 25 ml/min.

Parmi les effets indésirables de RoValcyte, les plus courants sont des leuconeutropénies, des thrombocytopénies, des anémies et des troubles neuropsychiques divers. Les contre-indications à son utilisation sont les anémies, les thrombopénies et neutropénies, l’allaitement et la dialyse.

Notre avis : L’utilisation de RoValcyte per os permet d’obtenir une efficacité équivalente à celle du ganciclovir par voie intraveineuse. La biodisponibilité du ganciclovir après administration de valganciclovir par voie orale est de 60 %, alors qu’elle n’est que de 6 % avec la forme gélule de ganciclovir. Cette prodrogue permet donc d’obtenir l’efficacité de la voie injectable par voie orale. La Commission de transparence n’a pas encore statué sur son ASMR.

LA PART DE L’HÔPITAL SUR DIX ANS

MÉTABOLISME ET NUTRITION

Acide carglumique

Carbaglu – Orphan Europe

L’acide carglumique est un analogue structural du N-acétylglutamate, activateur naturel de la carbamoylphosphate-synthétase. Première enzyme du cycle de l’urée, elle transforme l’ammoniac en urée. Carbaglu relance physiologiquement ce cycle, entraînant l’élimination de l’excès d’azote. Il est ainsi indiqué dans le traitement de l’hyperammoniémie secondaire à un déficit en N-acétylglutamate-synthétase (NAGS). Carbaglu induit une normalisation dans les 24 heures de l’ammoniémie. Il permet une croissance et un développement psychomoteur normaux de l’individu si le traitement est instauré avant la survenue des lésions cérébrales irréversibles.

Le déficit en NAGS est une pathologie chronique autosomique récessive très rare caractérisée par une hyperammoniémie. Lorsqu’elle est prolongée, elle entraîne un oedème cérébral généralement suivi d’un décès. Les patients survivants présentent le plus souvent un retard mental prononcé.

Carbaglu se présente en comprimés sécables dosés à 200 mg. La posologie initiale est de 100 mg/kg en 2 à 4 prises par jour avant les repas. Elle peut être augmentée jusqu’à 250 mg/kg. La dose est ensuite adaptée afin de maintenir une ammoniémie normale. Ce traitement peut être débuté dès le premier jour de vie. La réponse individuelle du patient est évaluée par une dose test. Les effets indésirables observés sous Carbaglu sont une hypersudation ainsi qu’une modification des transaminases.

Notre avis : Le déficit en NAGS a été diagnostiqué chez 34 patients en Europe au cours des 20 dernières années. A ce jour, seul le phénylbutyrate de sodium (Ammonaps) était indiqué dans cette pathologie mais sans efficacité spécifique. L’acide carglumique est le seul médicament spécifiquement actif en monothérapie, sans régime adjuvant. Seule son utilisation permettra d’approfondir les connaissances en termes de posologie optimale, d’effets indésirables au long cours et de traitement pendant la grossesse. Carbaglu représente une avancée thérapeutique majeure dans cette indication (ASMR I).

NEUROLOGIE

Almotriptan

Almogran – Pharmafarm

L’almotriptan est un agoniste sélectif des récepteurs 5-HT1, comme l’élétriptan (Relpax), le naratriptan (Naramig), le sumatriptan (Imigrane) et le zolmitriptan (Zomig, Zomigoro). Il s’agit, in vitro, d’une molécule spécifique des récepteurs 5-HT1B et 5-HT1D impliqués dans le processus céphalalgique. La molécule a une affinité dix fois supérieure à celle du sumatriptan pour ces récepteurs.

Indiqué dans la phase céphalalgique de la crise de migraine avec ou sans aura, l’almotriptan, comme les autres triptans, doit être utilisé après échec des AINS et des antalgiques. La posologie est de un comprimé par crise, sans excéder deux comprimés par jour (un seul en cas d’insuffisance rénale sévère). Il n’y a pas lieu d’adapter la posologie chez le sujet âgé ou l’insuffisant rénal léger à modéré. Almogran est contre-indiqué chez l’insuffisant hépatique.

Le métabolisme de l’almotriptan ne livre pas de métabolite actif. Il n’engendre pas d’interactions médicamenteuses significatives. L’almotriptan peut – comme l’élétriptan, le sumatriptan et le zolmitriptan – être pris 24 heures après l’administration d’un dérivé de l’ergot. Inversement, l’ergotamine peut être utilisée 6 heures après le triptan.

Notre avis : La classe des triptans compte désormais cinq principes actifs. Elle demeure homogène quant au profil des diverses molécules. L’almotriptan s’est révélé lors des essais d’une efficacité et d’une tolérance équivalentes à celles du sumatriptan. Almogran n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu par rapport au sumatriptan 50 mg (ASMR V). Toutefois, la survenue de douleurs thoraciques, décrite avec tous les triptans, est d’incidence moindre avec l’almotriptan qu’avec le sumatriptan. Sa cinétique n’est pas modifiée par la réplétion gastrique.

Lévétiracétam

Keppra – UCB Pharma

Inaugurant une nouvelle famille d’agents anticomitiaux, le lévétiracétam, dérivé de la pyrrolidone, s’apparente structurellement au piracétam (Nootropyl) utilisé dans le traitement de l’hypoxie cérébrale. Bien que son mécanisme d’action cellulaire demeure inconnu à l’heure actuelle, son profil pharmacologique l’en distingue de celui de tous les antiépileptiques disponibles. Le lévétiracétam développe en effet une activité puissante sur des modèles animaux de crises chroniques, alors qu’il s’avère peu actif sur les modèles de crises comitiales isolées. Il induit une protection vis-à-vis du phénomène d’embrasement neuronal, sans inhiber l’excitabilité physiologique des neurones. Son action anticonvulsive n’entraîne pas d’accoutumance.

L’efficacité du lévétiracétam, associé à un antiépileptique de première intention chez des sujets présentant une épilepsie partielle pharmacorésistante, a été démontrée dans trois études. Le taux de patients répondeurs était compris approximativement entre 27 % et 41 % (selon la posologie, de 1 à 3 g par jour), contre 12 % pour un placebo. Environ 8 % des patients traités par 3 g par jour n’ont pas présenté de crises pendant la durée de l’évaluation contre seulement 1 % pour le placebo. L’activité du médicament, manifeste dès les premières prises, se maintient au long cours : à un an, 8 % des patients n’ont plus de crise.

L’incidence des effets indésirables (somnolence, asthénie et sensations ébrieuses) sous lévétiracétam est à peine supérieure à celle observée sous placebo. Ces signes bénins sont en général transitoires.

Le lévétiracétam, peu métabolisé par le foie, est éliminé par voie urinaire : des interactions cinétiques demeurent peu probables. Il n’y a pas lieu de suivre les taux sériques de lévétiracétam.

Notre avis : Le lévétiracétam n’a pas été comparé à d’autres antiépileptiques de seconde intention comme le topiramate (Epitomax), la tiagabine (Gabitril), la lamotrigine (Lamictal) ou le vigabatrine (Sabril).

L’index thérapeutique satisfaisant du lévétiracétam rend ce médicament maniable dans un contexte fréquent de polymédication – cet antiépileptique est indiqué en association dans le traitement des crises partielles, avec ou sans généralisation secondaire, ou chez un patient âgé.

Selon la Commission de transparence, Keppra ne présente pas d’amélioration du service médical rendu par rapport à la gabapentine (Neurontin) mais une amélioration mineure (IV) par rapport aux autres antiépileptiques utilisés en association en deuxième intention.

Mémantine

Ebixa – Lündbeck

Une théorie neurologique fait d’un trouble de l’homéostasie du glutamate (un acide aminé ubiquitaire dans l’organisme, agissant comme neurotransmetteur et intervenant dans la transmission synaptique de l’excitation) l’une des clés de la dégénérescence neuronale caractérisant la maladie d’Alzheimer. En effet, une libération pathologique et importante du glutamate entraîne une dépolarisation durable de la membrane postsynaptique, d’où un déplacement massif des ions magnésium bloquant le canal cationique des récepteurs NMDA (N-méthyl-D-aspartate). Ce canal n’étant dès lors plus bloqué, des ions calcium affluent dans le neurone postsynaptique pour y déclencher une cascade de signaux inappropriés perturbant les fonctions cognitives (mémorisation, apprentissage). Cette perturbation continue constitue un « bruit de fond » empêchant le neurone de détecter et d’isoler les messages physiologiques (« signaux ») transmis par des libérations ponctuelles de glutamate.

La mémantine est un antagoniste non compétitif des récepteurs NMDA. En se fixant sur les récepteurs NMDA, elle bloque le canal ionique du récepteur. La libération massive du glutamate n’est alors plus active sur ce canal : elle permet de déplacer les ions magnésium mais ne déplace pas la mémantine. Les ions calcium ne peuvent pas affluer dans le neurone qui n’est plus soumis à un bruit de fond glutamatergique permanent. Le rapport signal/bruit de fond est alors amélioré et les neurones glutamatergiques peuvent retrouver leur fonction.

Ebixa est indiqué dans les formes modérément sévères à sévères de la maladie d’Alzheimer, à la posologie quotidienne moyenne de 20 mg, introduite très progressivement pour limiter l’incidence des effets indésirables. Toutefois, la mémantine bénéficie d’un index thérapeutique satisfaisant : les effets indésirables ne diffèrent guère en fréquence de ceux observés avec un placebo chez le même groupe de patients (hallucinations, confusion mentale, vertiges, céphalées, fatigue).

Notre avis : La maladie d’Alzheimer a pour origine des anomalies multiples de la neurotransmission au niveau central. Le recours à des médicaments anticholinestérasiques, soutenant le tonus cholinergique central, est pratiqué depuis longtemps d’abord avec la tacrine (Cognex), puis avec le donépézil (Aricept), la rivastigmine (Exelon) et la galantamine (Reminyl).

La mémantine inaugure un processus de traitement pharmacologique original. Elle est à ce jour la seule molécule du groupe bénéficiant d’une indication dans les formes sévères de la maladie, d’où son ASMR importante (II). Elle n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu dans les formes modérément sévères (ASMR V).

Tous les traitements actuels de la maladie d’Alzheimer sont seulement symptomatiques : ils ralentissent l’évolution de la dégénérescence neuronale. Il n’existe pas d’études comparatives des divers médicaments indiqués dans la maladie d’Alzheimer.

OPHTALMOLOGIE

Vert d’indocyanine monopic

Infracyanine – SERB

Colorant fluorescent, le vert d’indocyanine (ou ICG pour indocyanin green) absorbe dans le spectre infrarouge (850 nm) et émet in vivo une fluorescence à 835 nm. Son action est donc analogue à celle de la fluorescéine, même si les deux molécules ont une structure différente. Le rendement de fluorescence du vert d’indocyanine est environ 25 fois inférieur à celui de la fluorescéine, mais la fluorescence a lieu dans le spectre infrarouge pour lequel seulement 10 % de la lumière est absorbée par la mélanine de l’épithélium pigmentaire. La fluorescéine a une masse moléculaire très faible et est peu lipophile alors que l’ICG a une masse deux fois plus importante (775 daltons) et une nature fortement amphiphile expliquant sa forte affinité pour les protéines plasmatiques (les lipoprotéines notamment).

L’utilisation du vert d’indocyanine comme agent chromogène est indiquée dans l’étude des vaisseaux choroïdiens par angiographie oculaire en infrarouge, dans la détermination du débit cardiaque ou du débit sanguin hépatique. Dans 95 % des cas, il est utilisé pour réaliser une imagerie choroïdienne. C’est un complément diagnostique pour réaliser des angiographies rétiniennes.

Notre avis : La tolérance de l’ICG est meilleure que celle de la fluorescéine, connue pour induire des malaises, des nausées et des vomissements, voire des états de choc allant parfois jusqu’au décès. Le vert d’indocyanine commercialisé sous la dénomination d’Infracyanine a la particularité, par rapport à d’autres spécialités ayant le même principe actif (IC-Green, Pulsion, non commercialisés en France), d’être synthétisé sans utilisation d’iodure de sodium. Dans ce produit hautement purifié (d’où sa dénomination de « monopic »), le taux d’impuretés est extrêmement réduit ; il est dépourvu d’iodures résiduels. L’avis de la Commission de transparence sur Infracyanine n’est pas disponible.

RHUMATOLOGIE

Adalimumab

Humira – Abbott

L’adalimumab est un anticorps monoclonal recombinant humain anti-TNF-alpha. Il se lie spécifiquement au facteur nécrosant des tumeurs (TNF) dont il neutralise la fonction biologique en bloquant l’interaction avec son récepteur. Il s’ensuit une diminution rapide des différents marqueurs de l’inflammation, tels que CRP, VS et IL6, ainsi que des métalloprotéases matricielles impliquées dans la destruction cartilagineuse.

Humira est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère lorsque les traitements de fond y compris le méthotrexate ne sont plus adaptés. L’adalimumab peut être utilisé en monothérapie mais il est préférable de l’associer au méthotrexate. Les taux circulants obtenus sont deux fois plus importants pour une même posologie et le risque de développement d’anticorps anti-adalimumab est grandement diminué (0,6 % versus 12,4 %).

La posologie de 40 mg est injectée en sous-cutané tous les 15 jours. Dans le cas où Humira est utilisé en monothérapie, il est possible d’augmenter le rythme des injections à une par semaine. La réponse clinique est généralement obtenue en 12 semaines. Les effets indésirables les plus fréquents sont des anémies, céphalées, vertiges, infections respiratoires hautes et basses, nausées, diarrhées, éruptions cutanées, infections urinaires, syndrome grippal et douleurs au point d’injection. Humira est contre-indiqué en cas de tuberculose évolutive ou d’infection, de grossesse et d’allaitement, d’insuffisance cardiaque de classe III ou IV.

Notre avis : Humira présente l’avantage des anticorps recombinants humains, soit un profil de tolérance particulièrement satisfaisant. En pratique, il n’est pas nécessaire de surveiller le patient en hôpital de jour durant les 2 heures postinjection, à la différence de Remicade. Le traitement en ambulatoire est possible. Son schéma thérapeutique de une injection tous les 15 jours versus deux administrations par semaine pour Enbrel est aussi un argument de poids. Humira devrait occuper une place de choix parmi les anti-TNF-alpha indiqués dans la polyarthrite rhumatoïde. Son ASMR n’est pas encore connue.

Anakinra

Kineret – Amgen

Immunosuppresseur recombinant, l’anakinra neutralise l’activité biologique de l’interleukine 1 (IL1) par l’inhibition compétitive de la liaison de l’IL1 avec son récepteur. Il s’ensuit plusieurs réponses cellulaires, notamment une inhibition de l’inflammation synoviale.

Kineret est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, en association au méthotrexate, lorsque celui-ci n’offre plus une réponse satisfaisante. La posologie préconisée est de 100 mg en sous-cutané une fois par jour.

Parmi les effets indésirables occasionnés par la prise d’anakinra, les plus fréquents sont des réactions au site d’injection chez 3 patients sur 4, des céphalées, des neutropénies et des infections sévères. L’insuffisance rénale sévère est la contre-indication à son emploi.

Notre avis : Le schéma thérapeutique de Kineret n’est pas très satisfaisant au regard de l’existant : une injection quotidienne pour Kineret versus deux injections par semaine pour Enbrel et deux par mois pour Humira. L’absence d’étude le comparant aux anti-TNF-alpha indiqués dans cette même pathologie est à déplorer. Kineret apporte une amélioration du service médical rendu modeste (III).

UROLOGIE

Dutastéride

Avodart – GlaxoSmithKline

Le dutastéride est un dérivé stéroïdien. Il inhibe à la fois les types I et II de la 5-alpharéductase. Cette double cible le distingue d’un inhibiteur de la 5-alpharéductase déjà commercialisé : la finastéride (Chibro-Proscar). Aux doses thérapeutiques, celui-ci inhibe sélectivement l’isoenzyme de type II. Ceci explique probablement que l’administration de dutastéride entraîne une réduction des taux sériques de dihydrotestostérone supérieure à 90 % (environ 70 % pour le finastéride).

L’administration du dutastéride induit une diminution du volume prostatique d’environ 20 % (avec une action démontrée sur la zone de transition), améliore les symptômes cliniques de l’hypertrophie bénigne de la prostate (HBP) et réduit de 50 % au moins le risque de rétention urinaire aiguë impliquant un geste chirurgical. La diminution du volume prostatique, significative dès le premier mois de traitement, persiste au moins 24 mois. L’action du dutastéride est précoce et durable. Avodart bénéficie d’une indication dans le traitement symptomatique de l’HBP. Son AMM valide également la réduction du risque de rétention aiguë d’urine observée lors des essais cliniques.

Notre avis : Le traitement de l’HBP fait appel à deux classes médicamenteuses dont l’efficacité est démontrée : les alphabloquants, qui n’exercent pas d’activité sur le volume ou la morphologie prostatiques, et les inhibiteurs de la 5-alpharéductase, inhibiteurs de la conversion de la testostérone en dihydrotestostérone, hormone à l’origine de l’hyperplasie de la glande, qui agissent sur le volume prostatique. D’autres médicaments, plus anciens, peuvent être administrés dans le traitement des troubles mictionnels modérés liés à l’HBP mais leur efficacité est moins documentée : l’extrait de Serenoa repens (Permixon) et de Pygeum africanum (Tadenan).

Le dutastéride a un profil pharmacologique différent de celui de la finastéride, mais le schéma posologique d’administration des deux médicaments est identique ainsi que leur profil de tolérance. Le dutastéride est toutefois contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique sévère. Il n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu par rapport à la finastéride (ASMR V).

Tadalafil

Cialis – Lilly France

Le tadalafil inhibe de façon réversible la 5-phosphodiestérase (5-PDE). Cette enzyme étant responsable au niveau des corps caverneux de la dégradation du GMPc à l’origine du relâchement des muscles lisses et donc de l’afflux de sang dans le tissu érectile, le tadalafil favorise l’érection par une action périphérique dépendante d’une stimulation sexuelle préalable. Sa sélectivité explique qu’il n’a pas, comme les molécules de cette classe thérapeutique, d’action sur les phosphodiestérases de types 1 à 4, impliquées notamment dans la contractilité cardiaque.

Cialis est actif sur les dysfonctions érectiles légères à sévères, d’étiologie organique, psychogène ou mixte. Son profil cinétique est singulier : une prise unique peut agir sur une période de 24 heures.

La tolérance du tadalafil a été évaluée chez plus de 3 000 patients. Les effets indésirables, communs à cette classe médicamenteuse (résultant pour la plupart de leur action vasodilatatrice) sont transitoires et modérés : céphalées, dyspepsies, bouffées vasomotrices, vertiges, douleurs dorsales et musculaires, congestion nasale. Aucun cas de priapisme n’a été rapporté. La tolérance cardiovasculaire est excellente chez le sujet sain. Les contre-indications du tadalafil demeurent celles de la classe des inhibiteurs de la 5-PDE : l’association aux dérivés nitrés, les cardiopathies ou les sujets hypertendus non contrôlés.

Notre avis : La cinétique distingue le tadalafil du sildénafil (Viagra), premier inhibiteur de la 5-PDE commercialisé. Le pic plasmatique est obtenu 2 heures après la prise de tadalafil, contre 1 heure en moyenne pour le sildénafil, indépendamment de la réplétion gastrique ; l’action du sildénafil peut être retardée en cas de prise concomitante de celle d’aliments. La demi-vie moyenne du tadalafil est de 17,5 heures (contre 3 à 5 heures pour le sildénafil) ; il est éliminé dans les selles sous forme de métabolites inactifs. Le tadalafil permet d’obtenir dès la 16e minute une érection suffisante pour un rapport sexuel (ce qui ne le distingue guère du sildénafil : 25e minute…). Il inhibe la 5-PDE pendant 24 heures environ, contre 3 à 5 heures avec le sildénafil. Ce médicament n’étant pas remboursé, la Commission de transparence ne rend pas d’avis d’ASMR.

Vardénafil

Levitra – Bayer Pharma

Le vardénafil est proche du sildénafil. Il s’agit d’un inhibiteur de la 5-PDE d’action moins prolongée que le tadalafil également commercialisé en 2003. La posologie habituelle recommandée pour le vardénafil est de 10 mg (fourchette de 5 à 20 mg) contre 50 mg pour Viagra et 10 à 20 mg pour Cialis. Levitra s’administre entre 25 et 60 minutes avant l’activité sexuelle. Le vardénafil est actif 25 minutes après l’absorption du comprimé. Sa demi-vie d’élimination est de 4 à 5 heures. Il est possible d’en prendre une fois par jour. La cinétique de la molécule n’est pas modifiée par la réplétion gastrique (comme celle du tadalafil, alors que l’action du sildénafil est retardée en cas de prise à jeun) ou par l’absorption d’alcool.

Notre avis : La dysfonction érectile est une indication à la mode : après la commercialisation médiatisée du sildénafil (Viagra), celles du tadalafil (Cialis) puis du vardénafil (Levitra) élargissent l’offre thérapeutique. Ces médicaments ont un mécanisme d’action similaire impliquant une stimulation sexuelle préalable. Ils présentent le même profil d’efficacité sur les dysfonctions érectiles organiques (y compris chez les patients diabétiques ou ayant subi une prostatectomie radicale), psychogènes ou mixtes. Leurs effets indésirables sont comparables ainsi que leurs contre-indications. Le vardénafil a un profil proche de celui du sildénafil, qui bénéficie d’un recul de plusieurs années, mais son action n’est pas retardée par la réplétion gastrique. Aucun avis d’ASMR n’est rendu pour ce médicament non remboursé.

Encore une année sans Pilule d’or

Pour la cinquième année consécutive, aucune Pilule d’or n’a été attribuée pour l’année 2003. La revue Prescrire a estimé qu’aucun des médicaments présentés dans ses colonnes l’an passé n’a « constitué un progrès thérapeutique décisif dans un domaine où praticiens et malades étaient totalement démunis ».

Néanmoins, le palmarès des médicaments de la revue récompense trois spécialités. Sont ainsi inscrites au tableau d’honneur : Carbaglu (acide carglumique) dans le traitement de l’hyperammoniémie secondaire au déficit en N-acétylglutamate-synthétase, Ivhebex (immunoglobuline de l’hépatite B) dans la prévention de la récidive de l’hépatite B après une transplantation hépatique, et Méningitec (vaccin méningococcique C conjugué) pour la prévention des méningites à méningocoque du sérogroupe C chez les nourrissons dès l’âge de 2 mois.

Par ailleurs, Prescrire met en avant quatre médicaments cités au palmarès : Hepsera (adéfovir dipivoxil) dans le traitement de certaines hépatites B chroniques, Glivec (imatinib) pour le traitement de la leucémie myéloïde chronique en première intention, RoValcyte (valganciclovir) en tant que traitement par voie orale de la rétinite à Cytomégalovirus et Vfend (voriconazole) en cas d’infections fongiques graves à Scedosporium. V.P.

ALAIN ASTIER

Pharmacien des hôpitaux, professeur de pharmacie clinique, chef du service de pharmacie-toxicologie au centre hospitalo-universitaire Henri-Mondor à Créteil

«Globalement, l’hôpital n’a pas engrangé de grande révolution en 2003. Quelques améliorations de molécules déjà connues sont notables. Il s’agit de l’adalimumab par exemple (Humira). Cette molécule a une structure proche de l’infliximab (Remicade), le premier anti-TNF-alpha commercialisé. Cet anticorps monoclonal se distingue par sa structure plus « humanisée », à l’origine d’une meilleure tolérance. Il en va de même avec l’anakinra (Kineret), également agent immunosuppresseur. Ces deux spécialités répondent à des indications majeures. Quant à l’enfuvirtide (Fuzeon), il présente un intérêt théorique car il inaugure une nouvelle classe pharmacologique.

En ville, le pegfilgrastim (Neulasta) constitue un nouvel exemple de l’avantage de la pégylation des protéines. Ainsi transformé, le filgrastim est protégé des dégradations ce qui augmente sa demi-vie. Les injections de ce facteur de croissance pégylé peuvent ainsi être espacées, d’où l’amélioration du confort des patients. A l’heure où l’intérêt pour les antiparasitaires chute, l’arrivée d’Egaten est un progrès. Cet antiparasitaire est un produit très actif contre les douves, malgré la fréquence très faible de la pathologie en France. En revanche, Ebixa n’apporte pratiquement rien dans la prise en charge de la maladie d’Alzheimer. Enfin, la lévocétirizine (Xyzall) et le lévétiracétam (Keppra) confirment la vogue des firmes pour la commercialisation de formes stéréochimiquement pures. Même si l’intérêt thérapeutique est nul, la démarche de n’administrer au patient que le produit actif et non le mélange racémique est intéressante. »

Propos recueillis par Véronique Pungier

PR PHILIPPE LECHAT

Chef de service de pharmacologie à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière à Paris

« Sept molécules parmi les nouvelles entités chimiques commercialisées en 2003 retiennent mon attention. D’abord, le pegfilgrastim (Neulasta), dont l’avantage cinétique est certain, associé à une meilleure efficacité. Un autre bénéfice intéressant est apporté par le triclabendazole (Egaten) dans une pathologie où les précédents médicaments étaient peu efficaces. L’apport d’Ebixa est un plus dans une maladie pour laquelle tout bénéfice thérapeutique est bon à prendre. Empruntant une voie d’action novatrice, la mémantine bloque en effet les effets pathologiques du glutamate tout en préservant les effets physiologiques des récepteurs du NMDA. Le tadalafil (Cialis) permet sans doute grâce à sa demi-vie d’élimination prolongée une « programmation » plus facile des rapports sexuels. A l’hôpital, l’avantage potentiel du parécoxib (Dynastat) réside dans sa sélectivité induisant moins de lésions digestives que les autres AINS injectables dont il partage cependant l’efficacité. Doté d’une cinétique alliée à une efficacité autorisant des injections sous-cutanées tous les 15 jours, l’adalimumab (Humira) constitue une avancée nette pour le confort des patients. Enfin, l’anakinra (Kineret) se différencie des anti-TNF-alpha, dont l’arrivée a constitué un progrès indiscutable dans la polyarthrite rhumatoïde, par son action anti-interleukine I. C’est également une entité pharmacologique originale dont la place dans la stratégie thérapeutique et le rapport bénéfices/risques demeurent à évaluer. »

Propos recueillis par Véronique Pungier

GILLES AULAGNER

Professeur de pharmacie clinique, chef du service pharmaceutique de l’hôpital neurocardiologique de Bron, président de la commission des médicaments et des dispositifs médicaux stériles des Hospices civils de Lyon

« Parmi les nouveautés de 2004, neuf me semblent particulièrement intéressantes. Carbaglu constitue un progrès thérapeutique absolument certain, bien que ce médicament orphelin s’adresse à un tout petit nombre de patients touchés par une pathologie très rare et qu’il soit onéreux. Hepsera est un produit indispensable dans les situations de résistance à la lamivudine. Il constitue une option tout à fait salvatrice.

Autre apport indiscutable, Humira. Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sous adalimumab sont par exemple moins fatigués que sous étanercept ; ils reprennent un rythme de vie normal plus rapidement. Dans le même domaine, Kineret permet une nouvelle voie d’approche de la pathologie sur le plan pharmacologique. Ce médicament, utilisé en association, apporte un bénéfice aux patients résistants au méthotrexate.

Déjà très largement utilisé sous ATU, Fuzeon étend la gamme de traitements disponibles dans la prise en charge complexe de l’infection par le VIH. Il donne le choix d’options thérapeutiques plus complètes pour éviter les résistances.

Pour le sarcome de Kaposi, le gel Panretin, même s’il concerne très peu de patients, est intéressant lorsque la radiothérapie n’est pas possible. RoValcyte constitue également une petite amélioration pour les patients infectés par le VIH.

En ville, Neulasta est un progrès incontestablement intéressant : il évite des injections journalières puisqu’il s’administre tous les 15 jours. Moins contraignant pour les patients, il est aussi à l’origine d’une meilleure observance.

Infracyanine est un produit d’exploration fonctionnel utile pour déterminer les débits sanguins hépatique et cardiaque. Quant à Ebixa, c’est probablement un apport thérapeutique même si l’évolution de la maladie d’Alzheimer est toujours péjorative. Plus de recul demeure nécessaire pour une appréciation plus sûre de la mémantine.

2003 a aussi été marquée par la commercialisation de la forme locale du tacrolimus (Protopic), de la forme orale de la fludarabine (Fludara), de l’insuline glargine Lantus et du produit de contraste échographique vasculaire SonoVue à base de microbulles d’hexafluorure de soufre. »

Propos recueillis par Véronique Pungier