Comprendre l’effet placebo

« Je plairai. » C’est ce que signifie littéralement le mot placebo en latin. Une promesse qui résume parfaitement sa nature : un traitement dépourvu de principe actif mais qui produit néanmoins un effet bénéfique sur le patient. À ses côtés, son alter ego le nocebo (« je nuirai ») provoque, lui, des effets délétères avec une substance médicalement et pharmacologiquement inerte. Deux faces d’un même phénomène scientifiquement démontré.

Dans le rétro

L’effet placebo est sans doute aussi ancien que la médecine elle-même. Dans l’Antiquité, faute de traitements efficaces, les médecins offraient écoute, temps et empathie – une « prise en charge » qui s’avérait parfois suffisante pour soulager les maux physiques du patient. Le terme « placebo » n’apparaît pourtant qu’en 1785 dans un dictionnaire médical anglais.

C’est pendant la Seconde Guerre mondiale que le placebo entre véritablement dans l’ère moderne. Face à une pénurie de morphine, le médecin américain Henry Beecher improvise : sans les prévenir, il injecte à des soldats blessés une simple solution saline. Contre toute attente, leurs douleurs diminuent¹. Une découverte qui posera les fondements de notre compréhension moderne du placebo – et ouvrira la voie à la recherche.

Du « sucre », de la science et des soins

Derrière le terme de « placebo » se cachent plusieurs dimensions.

Un traitement placebo, substance sans principe actif, est parfois prescrit pour remplacer un « vrai » médicament. Toutes les formes galéniques sont concernées, gélules, suppositoires, sirops, etc. « La délivrance de traitements placebo est plus fréquente qu’on ne le croit en officine, explique Christel Leclercq du préparatoire Delpech (Paris). Nous recevons fréquemment des commandes pour des préparations placebo, par exemple dans le cadre d’un sevrage ou pour remplacer des antidouleurs chez une personne âgée. » Plus surprenant encore : « Certains médecins nous demandent différents « dosages » ! Le conseil donné au patient est alors : « Si vous avez un peu mal, prenez la gélule verte, mais si les douleurs sont plus importantes, prenez la rouge… » »

Mais l’effet placebo peut aussi intervenir lors de l’administration d’un médicament qui contient des principes actifs et, plus généralement, dans tout acte thérapeutique. « Il y a une part de placebo dans tous les traitements, liée au contexte du soin », analyse Léo Druart, auteur d’une thèse² sur le sujet à l’université Grenoble Alpes (laboratoire TIMC – recherche translationnelle et innovation en médecine et complexité). Il est donc essentiel de comprendre qu’effet placebo comme effet nocebo peuvent s’inviter dans la plupart des situations de soins, dès lors qu’il existe des attentes ou des appréhensions particulières du patient. Exemples : je démarre un traitement antidépresseur, je me sens mieux au bout de quelques jours alors que le traitement normalise les taux de sérotonine en plusieurs semaines (c’est grâce à la réponse placebo). Je lis une notice et la liste des effets indésirables avant de démarrer un nouveau traitement, et je constate l’apparition de ces effets dès la première prise (c’est à cause de la réponse nocebo).

Cet effet placebo est d’ailleurs traqué au cours des essais cliniques. En effet, le comparateur placebo, bien connu des scientifiques, consiste à introduire dans les études cliniques un groupe témoin ne recevant qu’une substance inerte afin de soustraire l’effet placebo des effets du médicament relevés dans le groupe traité, et ainsi étudier l’efficacité réelle du produit.

Quand la couleur fait la diff’

La couleur d’un comprimé ou d’une gélule peut influencer les attentes d’un patient quant à son effet et parfois même son efficacité thérapeutique. Une étude publiée en 1996 dans le British Medical Journal (de Craen et al.) a établi que les couleurs chaudes comme le rouge, le jaune ou l’orange étaient majoritairement associées à un effet stimulant ou énergisant. Inversement, les couleurs froides comme le bleu ou le vert étaient spontanément liées à un effet tranquillisant, sédatif ou hypnotique. Fait intéressant, les auteurs notaient aussi à l’époque que la couleur des médicaments psychotropes commercialisés semblait suivre ce code : les sédatifs et anxiolytiques étaient plus souvent bleus ou verts, et les antidépresseurs rouges, oranges ou jaunes.

Cette association n’est pas qu’une simple impression. Dans une célèbre expérience, des étudiants en médecine recevant un placebo bleu se sont sentis significativement moins alertes (66 %) et plus somnolents (72 %) que ceux prenant exactement le même placebo de couleur rose (respectivement 26 % et 37 %) (Blackwell et al., The Lancet, 1972).

Dans les coulisses du cerveau

L’effet placebo n’est pas magique, c’est un phénomène neurophysiologique puissant dont les mécanismes sont de mieux en mieux compris. L’imagerie fonctionnelle a notamment mis en évidence qu’il modifie l’activité de certaines aires cérébrales, et l’étude de la biochimie du cerveau a démontré qu’il stimulait la production par notre corps de ses propres « médicaments » internes.

L’une des premières voies d’exploration de l’effet placebo a porté sur la douleur et sur la capacité de l’organisme à sécréter des opioïdes endogènes. L’expérience du dentiste américain, John Levine, à la fin des années 1970 est considérée comme fondatrice³. Après une extraction dentaire, des patients recevaient un placebo présenté comme un antalgique. Résultat : beaucoup se sentaient soulagés (effet placebo analgésique). Cependant, si l’on administrait à ces patients de la naloxone (un médicament qui bloque les récepteurs aux opioïdes dans le cerveau) avant de leur donner le placebo, l’effet antalgique disparaissait. Cette étude a démontré que l’analgésie observée était bien médiée, au moins en partie, par la libération d’opioïdes produits par le cerveau des patients.

Si les opioïdes endogènes jouent un rôle central, notamment dans la régulation de la douleur, d’autres circuits et neurotransmetteurs participent également à des effets placebo documentés. C’est, par exemple, le cas dans la maladie de Parkinson où des études ont montré qu’un placebo pouvait stimuler la libération de dopamine⁴ qui vient à manquer dans cette pathologie.

Ces mécanismes ont cependant leurs limites. Pour qu’un effet placebo ait lieu, il faut que la personne soit consciente qu’elle reçoit un traitement. Ainsi, il n’y a pas ou peu d’effet placebo démontré chez une personne dans le coma ou en cas de démence avancée. De plus, comme le résume Léo Druart, « le placebo ne marche que lorsque le système nerveux central est impliqué ». En clair, l’effet placebo agit principalement en modulant des fonctions contrôlées par le cerveau et non directement sur la cause d’une maladie organique (infection, tumeur, etc.)⁵.

Expérience de haute altitude

Fabrizio Benedetti est un neuroscientifique italien, considéré comme l’un des plus grands spécialistes du placebo. Une de ses expériences se déroule en situation de haute altitude, là où l’oxygène se raréfie et où l’organisme peut se retrouver en situation d’hypoxie, marquée par une tachycardie, des céphalées, etc. En administrant de l’air ambiant présenté comme étant de l’oxygène, le chercheur constate que l’organisme diminue ses réponses à l’hypoxie causée par ces conditions extrêmes. Cette expérience démontre que l’effet placebo peut moduler des fonctions physiologiques fondamentales (Benedetti F., Barbiani D., Camerone E., Int Rev Neurobiol., 2018).

Conditionnement et rituel thérapeutique

Comment ces réponses biologiques sont-elles déclenchées ? Deux facteurs clés entrent en jeu : le conditionnement et les attentes du patient.

À force d’expérimenter qu’un certain traitement (la prise d’un comprimé, une injection, etc.) est suivi d’un soulagement, le cerveau se conditionne à anticiper cet effet. Le simple fait de recevoir ce qui ressemble au traitement peut alors déclencher une partie de la réponse physiologique attendue, même si la substance est inerte. Ce principe rappelle la célèbre expérience des chiens de Pavlov où le son d’une cloche, associé à la présentation de nourriture, finissait par déclencher un réflexe de salivation. En pharmacologie, ce type de conditionnement est fréquemment observé dans les études cliniques : par exemple, lorsqu’un médicament actif est administré pendant deux jours puis remplacé le troisième jour par un placebo, on observe qu’un effet bénéfique peut quand même être obtenu⁶.

Cependant, le conditionnement seul n’explique pas tout. Il interagit avec les attentes et les croyances du patient⁷, qui s’inscrivent dans le contexte particulier d’une relation thérapeutique. Ainsi, la confiance envers le soignant, son empathie, la qualité des explications reçues, le lieu (hôpital, cabinet médical, etc.), les expériences passées et l’état d’esprit du soigné (optimisme, anxiété, etc.) concourent à façonner – et à moduler – la réponse individuelle au placebo⁸.

« L’effet placebo repose en grande partie sur la force des représentations du patient, valide Flora Bastiani, maîtresse de conférences en éthique de la santé à l’université de Toulouse. C’est parce qu’il est convaincu des compétences de son interlocuteur qu’il en subit l’influence positive. Par exemple, une simple consultation génère souvent une sensation de mieux-être chez les malades. Tandis que chez d’autres, le “syndrome de la blouse blanche” va accroître les symptômes. »

La puissance des attentes et du contexte est particulièrement frappante dans le phénomène peu connu de la « chirurgie placebo ». À la fin des années 1950, une étude avait comparé la ligature de l’artère mammaire interne (alors pratiquée contre l’angine de poitrine) à une opération « placebo » (simple incision de la paroi thoracique sans ligature)⁹. Étonnamment, les chirurgiens constatèrent une efficacité équivalente dans les deux groupes, etc. Comme l’explique Léo Druart, « plus le traitement est invasif, plus l’effet placebo est fort » – une observation confirmée par des recherches récentes montrant que l’utilisation de procédures impressionnantes et invasives augmente significativement les attentes des patients envers l’effet bénéfique d’un traitement, ce qui à son tour peut renforcer l’effet placebo¹⁰.

Idées reçues et contre-intuitives

Plusieurs croyances erronées circulent sur l’effet placebo, y compris au sein des équipes officinales.

« C’est psychologique. » Sans doute l’idée reçue la plus fréquente et qui tend à minimiser le phénomène. Or, l’effet placebo n’est pas « dans la tête » mais bien dans tout le corps et le système nerveux. Comme vu précédemment, il s’agit d’une réponse physiologique bien réelle, avec des effets cliniques observables et des mécanismes cérébraux en partie identifiés. Il est important de distinguer l’action d’une substance pharmacologique de l’effet psychobiologique global qu’elle peut déclencher.

« Seules certaines personnes y sont sensibles. » Une croyance au sujet du placebo consiste à dire qu’il y aurait des répondeurs et des non-répondeurs, et que les répondeurs seraient des personnes plus « faibles » ou « influençables ». En réalité, « tout le monde peut être concerné, puisque l’effet placebo correspond plus à un état qui dépend du contexte qu’à un véritable trait de personnalité », assure Léo Druart. Cette sensibilité s’observe d’ailleurs à tout âge, y compris chez les enfants, chez qui plusieurs études montrent même une réactivité parfois supérieure à celle des adultes¹¹.

À noter : certaines recherches suggèrent que des facteurs génétiques pourraient jouer un rôle dans la variabilité de la réponse entre les personnes, mais l’état actuel des connaissances sur ce point reste limité et sujet à débat.

« Révéler qu’il s’agit d’un placebo le rend inefficace. » Voilà une autre idée contre-intuitive qui s’avère fausse. Contrairement à ce que l’on peut croire, les patients à qui l’on explique qu’ils reçoivent un traitement placebo et comment celui-ci va agir sur leur cerveau répondraient presque aussi bien que s’ils n’étaient pas au courant¹². « Ce qui est intéressant, note Léo Druart, c’est comment l’explication qu’on donne module l’efficacité. Je donne souvent aux patients l’image du tour de magie : avec le placebo, on va tromper votre cerveau ensemble ! »

Génériques et effet nocebo

Un médicament générique bénéficie d’une bioéquivalence démontrée avec le princeps, garantissant une efficacité clinique semblable au médicament de référence. Pourtant, au comptoir, il n’est pas rare que des patients rapportent des différences en termes de tolérance, voire d’efficacité. La faute à l’effet nocebo ? Sans doute, mais pas que. Si le changement d’aspect du médicament (enrobage, présentation, etc.) et les attentes négatives des patients peuvent suffire à induire des effets indésirables, certaines différences sont bien réelles. Notamment, les variations d’excipients entre princeps et génériques sont susceptibles d’entraîner des réactions. Pour limiter la survenue d’un effet nocebo, il convient d’expliquer que le générique contient strictement la même quantité de principe actif que le médicament de référence, que des études sur la diffusion du produit dans l’organisme ont été réalisées au même titre que pour le princeps, et de rassurer sur l’efficacité. En cas de plainte, prendre le temps d’écouter, de répondre aux questions, d’identifier une éventuelle intolérance à un excipient ne feront que renforcer la confiance et l’adhésion au traitement générique.

Quid de l’éthique ?

La prescription d’un placebo pose une question éthique fondamentale : peut-on délibérément « tromper » un patient, même pour son bien ? Pour la philosophe de la santé, Flora Bastiani, ces réflexions interrogent jusqu’à la nature même d’un médicament : « Est-ce que celui-ci se caractérise par sa composition chimique ou par son effet bénéfique ? Si la mesure de l’efficacité repose sur l’amélioration vécue par le patient, alors le placebo doit dans certaines conditions être considéré comme un authentique médicament. »

Néanmoins, elle met le doigt sur le problème : « L’utilisation des placebos peut certes s’avérer bénéfique mais interroge la position du soignant sur deux fondements de l’éthique médicale : l’alliance thérapeutique et le consentement aux soins, qui reposent sur des informations claires et loyales. Ces exigences sont issues d’un rapport de confiance : c’est parce que les patients font confiance aux soignants qu’ils peuvent adhérer aux choix thérapeutiques. » Utiliser un placebo en cachant sa vraie nature reviendrait donc à rompre ce pacte de confiance.

La pratique du placebo ouvert (« open-label placebo »), où le patient est informé qu’il reçoit une substance sans principe actif pour sa pathologie, offrirait une piste intéressante car son efficacité est désormais constatée par des études sérieuses. Néanmoins, cette approche ne se rencontre pas en dehors de la recherche clinique, et nécessite des précautions particulières.

Et au comptoir ?

Une étude a récemment été menée en pharmacie de ville pour évaluer les connaissances des officinaux sur les mécanismes de l’effet placebo et leur perception des paramètres influençant son efficacité¹³. Il en ressort que ces professionnels reconnaissent l’importance des facteurs contextuels pour assurer une bonne dispensation. Cette prise de conscience est essentielle car elle ouvre la voie à une optimisation de l’accompagnement au comptoir.

Il existe cinq catégories de facteurs sur lesquels le préparateur peut agir.

Facteurs liés au patient. Écouter et prendre en compte les attentes, les croyances et les expériences passées. Certains ont parfois des idées complètement erronées, par exemple sur un délai d’action. Le rôle de l’équipe est de fournir des informations réalistes pour ajuster ces attentes.

Facteurs liés au dispensateur. La conviction des professionnels de santé peut influencer celle des patients. Être soi-même convaincu de l’intérêt du traitement proposé est un prérequis.

Facteurs liés à la relation de soin. Créer des alliances thérapeutiques, adopter une communication humaine et empathique, faire attention aux mots que l’on emploie. La communication non verbale est également importante (contact visuel, posture).

Facteurs liés au traitement. Il est sans doute plus difficile d’agir sur ce point, car il s’agit d’éléments comme le prix et le nom d’un produit, son remboursement, sa galénique, sa posologie, etc. Par exemple, les chercheurs ont constaté que prendre deux gélules dosées à 500 mg semblait parfois plus efficace aux yeux de certaines personnes qu’une seule gélule dosée à 1 g. Par ailleurs, une remarque sur l’aspect d’un médicament (« il est gros », « je n’aime pas cette couleur ») ne doit pas être banalisée : elle peut être le signe d’une appréhension susceptible d’influencer négativement l’observance ou de majorer la sensibilité aux effets indésirables.

Facteurs liés à l’environnement. Dans la mesure du possible, privilégier un environnement calme et accueillant lors de la délivrance.

Effet nocebo et vaccins contre la Covid-19

Une étude publiée en 2022 (Haas, Bender, Ballou et al., JAMA Network Open) a compilé les résultats de plusieurs essais cliniques portant sur la vaccination contre la Covid-19. En comparant la fréquence des effets indésirables rapportés dans les groupes contrôle (qui représentent donc un effet nocebo « pur » puisqu’ils surviennent en l’absence de tout produit actif) avec la fréquence observée dans les groupes des personnes ayant reçu le vrai vaccin, les chercheurs ont estimé que, chez les vaccinés, 76 % des effets indésirables systémiques après la première dose et 51 % après la deuxième étaient en réalité attribuables à un effet nocebo plutôt qu’au vaccin lui-même. Cette étude illustre l’importance de prendre en compte l’effet nocebo dans la perception des effets indésirables médicamenteux et l’impact considérable des attentes négatives sur l’expérience thérapeutique.

Cap sur l’avenir

Si la compréhension de l’effet placebo a progressé, beaucoup reste à découvrir. La recherche dans ce domaine est relativement récente. « C’est un objet de recherche interdisciplinaire, explique Léo Druart. Historiquement, ce sont les anesthésistes qui s’y sont intéressés en premier. Aujourd’hui, de nombreux psychologues s’y penchent, mais encore peu de pharmaciens et de médecins sans doute plus habitués – et surtout plus à l’aise avec les traitements conventionnels. »

Tous les professionnels de santé sont donc invités à s’emparer du sujet. S’interroger sur l’effet placebo et nocebo permet non seulement de mieux évaluer l’efficacité réelle des traitements, mais aussi d’améliorer le contexte global du soin en plaçant l’écoute, l’empathie et la qualité de la relation au cœur de la prise en charge.

_{1. Beecher H.K., « The powerful placebo », JAMA, 1955.}

_{2. Léo Druart, « Bridging placebo studies with physiotherapy : An exploratory thesis. Human health and pathology », Université Grenoble Alpes [2020-…], 2023.}

_{3. Levine J.D., Gordon N.C., Fields H.L., « The mechanism of placebo analgesia », The Lancet, 1978.}

_{4. Lidstone S.C., « Great expectations : the placebo effect in Parkinson’s disease », Handb Exp Pharmacol, 2014.}

_{5. Benedetti F., « The dangerous side of placebo research : Is hard science boosting pseudoscience ? », Clin Pharmacol Ther, 2019.}

_{6. Voir par exemple : Amanzio M., Benedetti F., « Neuropharmacological dissection of placebo analgesia : expectation-activated opioid systems versus conditioning-activated specific subsystems », J Neurosci, 1999.}

_{7. Haour F., « Mécanismes de l’effet placebo et du conditionnement : données neurobiologiques chez l’homme et l’animal », Med Sci, 2005.}

_{8. Benedetti F. « Placebo and the new physiology of the doctor-patient relationship », Physiol Rev, 2013.}

_{9. Cobb L.A., Thomas G.I., Dillard D.H., Merendino K.A., Bruce R.A., « An evaluation of internal-mammary-artery ligation by a double-blind technic », N Engl J Med, 1959.}

_{10. Meissner K., Linde K., « Are blue pills better than green ? How treatment features modulate placebo effects », Int Rev Neurobiol, 2018.}

_{11. Weimer K., Gulewitsch M.D., Schlarb A.A., Schwille-Kiuntke J., Klosterhalfen S., Enck P., « Placebo effects in children : A review », Pediatr Res, 2013.}

_{12. Lembo A., Kelley J.M., Nee J., Ballou S., Iturrino J., Cheng V., Rangan V., Katon J., Hirsch W., Kirsch I., Hall K., Davis R.B., Kaptchuk T.J., « Open-label placebo vs double-blind placebo for irritable bowel syndrome : a randomized clinical trial », Pain, 2021.}

_{13. Fournier J., Druart L., Allier M., Roustit M., « Perceptions of contribution of the placebo effects to drug efficacy in community pharmacy practice : A cross-sectional survey », Therapie, 2025.}