La plus grande chaîne de fabrication du monde

La France possède les plus grandes lignes de production stérile du monde. Une prouesse technologique due aux investissements lourds du laboratoire MSD sur le site de Mirabel, dans le Puy-de-Dôme. Mais aussi à l’excellence scientifique, notamment pharmaceutique, des équipes françaises. Visite guidée.

étape 1 : Production

La toute nouvelle chaîne de production stérile, inaugurée en novembre 2007 sur le site de Mirabel (Puy-de-Dôme), a une capacité de production de 12 millions d’unités injectables par an. Elle démarrera ses activités avec la fabrication du Cancidas, premier médicament d’une nouvelle classe thérapeutique d’antifongiques, les échinocandines.

Le principe actif est produit aux Etats-Unis dans une usine de chimie fine du groupe (voir photo ci-contre). Le principe actif est instable en solution et à la température ambiante. La synthèse se fait donc à froid et dure 15 mois !

étape 2 : Réception

Le principe actif sera expédié par avion des Etats-Unis, avec l’aéroport de Clermont-Ferrand pour destination finale. Le transport a lieu dans des conteneurs remplis de carboglace afin de maintenir la température à – 70 °C. Les fûts seront ensuite entreposés en chambre froide, en attendant la mise en préparation.

étape 3 : Salle des eaux

Non, il ne s’agit pas de la salle des machines d’un sous-marin, mais de la salle des eaux de l’usine. Elle est contiguë aux deux chaînes de fabrication stérile (celle qui produit Ivance, construite en 2001, et la seconde destinée à Cancidas). C’est ici que l’eau nécessaire aux différentes opérations industrielles est stockée avant d’être acheminée par un impressionnant réseau de tuyaux vers la salle de formulation, ou encore vers la zone de remplissage de la chaîne pour le lavage stérile des flacons.

étape 4 : Formulation

Cette opération se situe à l’étage, juste au niveau de la chaîne stérile. Dans la « glove box », les 30 kilos de principe actif nécessaires pour fabriquer un lot de Cancidas seront transférés dans un conteneur, en évitant toute dissémination extérieure. Le conteneur est connecté à la cuve de préparation où s’effectuera, durant 1 h 30, le mélange en présence d’eau, d’excipients et de soude. Des filtres, d’un diamètre de 0,22 micron, servent à stériliser la préparation, laquelle, par gravité, arrivera au début de la chaîne, au niveau des aiguilles de remplissage.

étape 5 : Remplissage

Nous sommes au début des 70 mètres de ligne de fabrication totalement automatisée, dont 45 mètres sous isolateur. L’introduction du principe actif doit obligatoirement être précédée d’une opération de nettoyage-décontamination-stérilisation. Elle dure 38 heures ! Avant de procéder au remplissage proprement dit, les flacons vont être lavés puis envoyés dans un tunnel de dépyrogénisation pour éliminer d’éventuelles substances étrangères. La température est alors de 310 °C. Des contrôles aléatoires ont lieu avant et après le remplissage. Une fois rempli, l’automate dépose un bouchon sur chaque flacon. La cadence est de 350 flacons par minute.

étape 6 : Lyophilisation

Les flacons sont ensuite regroupés et placés sur les étagères d’un des quatre lyophilisateurs. Une fois la porte refermée, la température est de – 40 °C et la pression de plusieurs dizaines de tonnes ! 72 heures après, la solution contenue dans les flacons sera directement passée à un état solide. Dans le jargon de la production, on obtient alors des « cakes ». A la fin de la lyophilisation, les étagères, en s’empilant les unes sur les autres, permettent d’enfoncer les bouchons. Entre la première introduction du principe actif dans la chaîne et le début de la lyophilisation, il ne doit pas se dérouler plus de 10 heures. En moyenne, ce temps est de 5 heures.

étape 7 : Déchargement

Nous sommes à la fin de la chaîne stérile. Les flacons vont être déchargés, c’est-à-dire extraits de l’isolateur pour être ensuite conditionnés. Les manchons qui dépassent, et que l’on retrouve sur toute la chaîne, permettent d’intervenir à l’intérieur de l’isolateur, le plus souvent pour effectuer des prélèvements, plus rarement pour suppléer l’automate. Avant chaque stérilisation, les gants sont testés afin de localiser une éventuelle fuite.

étape 8 : Sertissage

Les flacons sont sertis. A ce stade, chacun d’entre eux est contrôlé optiquement par mirage. En cas de doute, le flacon est immédiatement rejeté. Mais les contrôles ne s’arrêtent pas là. Une partie de la production est prélevée en début, milieu et fin de lot par le service du contrôle qualité.

étape 9 : Contrôle de qualité

Les contrôles des flacons sertis portent sur la stérilité (on procède donc à une mise sous incubation) et sur la composition, grâce à des tests chimiques. D’autres contrôles ont lieu en amont, tout au long du process, par l’intermédiaire de prélèvements d’air dans l’isolateur, mais aussi au niveau des gants et des surfaces à l’intérieur de la chaîne.

étape 10 : Conditionnement

Il faudra près de cinq jours au produit pour arriver au poste de conditionnement final. Selon son lieu d’affectation, le Cancidas pourra être conditionné sous forme unitaire ou par barquette de 10 flacons.

étape 11 : Stockage

C’est ici que les produits seront entreposés en attendant la libération du lot et leur expédition. A terme, en 2009, la production annuelle (2 millions d’unités) sera exportée vers les marchés du monde entier.