LES PROGRÈS DE LA CANCÉROLOGIE

Les cliniciens aiment à rappeler que le point de départ de la grande révolution médicale en cancérologie est l’arrivée de Glivec en 2001, première thérapie ciblée. Elle marque un tournant décisif dans la prise en charge des leucémies myéloïdes chroniques mais inaugure surtout une nouvelle façon de concevoir la lutte contre le cancer. Il ne s’agit plus de s’attaquer à l’organe malade mais à un sous-type de tumeur présentant tel ou tel mécanisme biologique, quelle que soit sa localisation.

Douze ans plus tard, une vingtaine de molécules de ce type sont disponibles en France et possèdent des indications dans différents types de cancers ayant une anomalie moléculaire particulière (sein, estomac, côlon, poumon, leucémies myéloïdes chroniques, leucémies aiguës lymphoblastiques ou encore tumeurs stromales gastro-intestinales). Le nombre de ces molécules en développement est impressionnant. « Près de 900 sont actuellement en phase I à III, estime Antoine Hollebecque, cancérologue à l’Institut Gustave-Roussy à Villejuif. Et même si seulement 5 à 8 % auront un débouché, près de 60 nouvelles thérapies ciblées devraient arriver sur le marché dans les 5 ans à venir. » Les effets de ces traitements sont parfois spectaculaires. Pour reprendre le cas de l’imatinib (Glivec), la survie à 5 ans est passée de 48 % à 75 % entre 1991 et 2004. « Il ne faut pas oublier que ces thérapies ciblées ne bénéficient qu’à une fraction de patients, tempère Antoine Hollebecque. Le vémurafénib, qui marque une réelle avancée dans la prise en charge du mélanome, ne concerne par exemple que la moitié des malades qui présentent l’anomalie ciblée par cette molécule. » « Le changement radical arrivera quand on pourra mettre en face de chaque anomalie moléculaire une thérapie ciblée. Ce qui est encore loin d’être le cas », rappelle le P^r Fabien Calvo, directeur scientifique de l’INCa (Institut national du cancer).

UNE RECHERCHE RÉORGANISÉE EN PROFONDEUR

Cette nouvelle approche moléculaire a radicalement fait évoluer l’ensemble de la recherche en cancérologie. « La recherche est devenue beaucoup plus complexe et fait intervenir de nombreux partenariats public/privé et big pharma/start-up. Schématiquement, un laboratoire s’intéresse à une cible thérapeutique impliquée dans les processus de cancérogenèse et se rapproche des laboratoires académiques et des start-up qui travaillent sur cette cible. Ensuite, l’ensemble de ces partenaires s’associe pour aboutir à une thérapie ciblée qui sera testée sur différents types de tumeurs, explique Catherine Lassale, directrice des affaires scientifiques au Leem. Prenons l’exemple de Pfizer et de son crizotinib (Xalkori). Ce médicament cible une anomalie associée au gène ALK. Dans le cadre des premiers essais cliniques, le laboratoire a testé sa molécule sur plusieurs cancers présentant ce défaut et a constaté qu’elle était plus efficace dans le cancer du poumon non à petites cellules, ce qui lui a permis de développer le médicament dans cette indication et d’obtenir son autorisation de mise sur le marché. » Ces partenariats et ces essais sont facilités par une meilleure organisation des activités de recherche en France : huit sites intégrés de recherche sur le cancer (SIRIC) labélisés par l’INCa regroupent cliniciens et chercheurs, 28 plateformes de biologie moléculaire rattachées à des CHU sont destinées à caractérisées les anomalies moléculaires des tumeurs, ou encore 16 CLIP, des centres de recherche clinique intégrés dans des CHU, mènent des essais de phase I et II académiques ou industriels pour booster les développements dans l’Hexagone.

L’ÈRE DE LA MÉDECINE PERSONNALISÉE

L’approche par mécanisme moléculaire est devenue si tentante que les experts ne se contentent plus d’utiliser les molécules ciblées dans le cadre de leurs indications, mais multiplient les essais cliniques pour les tester sur d’autres types de cancer présentant les mêmes anomalies moléculaires. Deux essais majeurs sont actuellement en cours et s’affichent sous la dénomination de « médecine personnalisée du cancer » : MOSCATO, à l’Institut Gustave-Roussy, et SHIVA à l’Institut Curie à Paris (voir encadré ci-contre). L’INCa, de son côté, a lancé le programme AcSé. « L’objectif est, pour une molécule ciblée, de trouver toutes les indications possibles autres que celles obtenues dans le cadre de l’AMM afin de traiter d’autres cancers, notamment les tumeurs rares », explique Fabien Calvo. Un premier essai « AcSé crizotinib » est déjà sur pied et en cours de recrutement. « Le crizotinib est indiqué chez les patients atteints d’un cancer du poumon caractérisé par une anomalie au niveau du gène ALK. Cette indication paraît restrictive compte tenu du fait que cette anomalie est retrouvée dans 14 types de tumeurs comme des lymphomes, des cancers du sein, colorectaux ou encore des neuroblastomes », explique Fabien Calvo. Les investigateurs de cet essai identifient donc des patients en échec thérapeutique atteints de ces différents cancers, recherchent l’anomalie ALK et leur proposent le traitement. Un second essai est en construction pour tester le vémurafénib dans d’autres indications que le mélanome avec altération du gène BRAF.

« L’objectif est à chaque fois le même : tenter de traiter un patient en fonction du profil moléculaire de sa tumeur et non plus de sa localisation. Mais attention, tout n’est pas si simple ! Deux tumeurs présentant une même anomalie génétique mais situées dans deux organes différents ne se comportent pas pareil et ne répondent pas toujours de la même façon à un traitement ciblé, prévient Antoine Hollebecque. Prenons l’exemple du vémurafénib, très efficace sur certains types de mélanome, il s’avère totalement inefficace sur des tumeurs du côlon qui présentent pourtant la même anomalie génétique. C’est un constat qu’on ne sait pas expliquer. Il faut probablement élargir le champ des altérations génomiques à prendre en compte et d’autres facteurs biologiques ».

LA SECONDE VIE DES CHIMIOTHÉRAPIES CONVENTIONNELLES

Les thérapies ciblées font tellement d’ombre aux autres traitements qu’on en oublierait presque l’existence des chimiothérapies conventionnelles. Or, non seulement elles restent le pivot des soins en cancérologie mais, surtout, elles pourraient bien connaître une seconde vie. Une équipe de l’INSERM a ainsi récemment montré que les anthracyclines, qui détruisent les cellules tumorales en division, déclenchent également une réaction immunitaire locale qui permet de stimuler le système immunitaire du patient. D’une pierre deux coups : en se dégradant, les cellules cancéreuses meurent de façon « immunogène », en libérant des signaux qui activent le système immunitaire local. Les chercheurs qui ont identifié plusieurs de ces signaux tentent déjà de les renforcer pour augmenter l’efficacité des chimiothérapies.

D’autres équipes travaillent par ailleurs sur des moyens de contourner l’apparition des chimiorésistances. Le laboratoire Bioalliance développe actuellement un nanomédicament contre les carcinomes hépatocellulaires résistants à toutes les chimiothérapies. Pour cela, la doxorubicine est encapsulée dans des nanoparticules à base de polymères capables de maintenir le médicament dans la cellule cancéreuse malgré l’activation des pompes d’efflux des médicaments. Les premiers résultats étaient positifs et le médicament est actuellement en phase III incluant près de 400 patients.

CHIRURGIE ET RADIOTHÉRAPIE NE SONT PAS EN RESTE

Les progrès proviennent également des autres traitements non médicamenteux. La technique d’exérèse chirurgicale des tumeurs primitives du rectum a par exemple énormément progressé. Les taux de récidive sont passés de 30 % des cas en 1985 à 5 % aujourd’hui. L’amélioration des traitements et des techniques permet également de s’attaquer à des métastases. « Nous pouvons opérer des patients dont la maladie est contrôlée par la chimiothérapie, telles des carcinoses péritonéales caractérisées par l’envahissement métastatique du péritoine. Ces interventions étaient impensables il y a quelques années et n’avaient aucun intérêt, clarifie le P^r Serge Evrard, chirurgien à l’Institut Bergonié à Bordeaux. Contrairement aux autres spécialités médicales où les progrès de la science font régresser les traitements chirurgicaux, en oncologie, la chimiothérapie libère la main du chirurgien : plus la médecine oncologique est efficace, plus il y a de tumeurs à opérer ! »

Quant à la radiothérapie, elle est de mieux en mieux ciblée et pourrait bien bénéficier de la nanomédecine. Des nanoparticules ont en effet la capacité de décupler les dégâts occasionnés par les rayons X dans les cellules tumorales. De telles nanoparticules, constituées d’oxyde de hafnium et proposées par le laboratoire Nanobiotix, sont par exemple à l’essai à l’Institut Gustave-Roussy chez des patients atteints d’un sarcome des tissus mous des membres. Ces particules injectées dans la tumeur la veille de la première séance sont inertes dans les tissus biologiques mais s’activent en présence de rayons X aux doses habituellement utilisées en radiothérapie. Elles relarguent alors des électrons qui endommagent les cellules cancéreuses, démultipliant l’effet de la radiothérapie sans altérer les cellules saines avoisinantes. Un essai pilote a prouvé la faisabilité de cette technique de nanoparticules. Reste à démontrer son efficacité par rapport à une radiothérapie classique.

ET DEMAIN L’IMMUNOTHÉRAPIE

« L’immunothérapie devrait fournir les molécules les plus prometteuses de demain », estime Antoine Hollebecque. Les chercheurs sont en effet en train de comprendre pourquoi le système immunitaire tolère le cancer et comment rétablir plus ou moins bien cette immunité. Le but est donc, tel un vaccin, de stimuler le système immunitaire du patient pour l’aider à lutter contre sa tumeur. Un tel médicament est déjà disponible contre le mélanome au stade avancé : l’anticorps monoclonal ipilimumab, commercialisé sous le nom d’Yervoy en 2011. Cette molécule a été conçue pour reconnaître une protéine CTLA-4 présente à la surface des lymphocytes T et qui bloque leur activité. L’anticorps permet de lever cette inhibition et entraîne l’activation et la prolifération des lymphocytes T dans les tissus et les tumeurs, ce qui conduit visiblement à la mort des cellules tumorales. Le revers de la médaille est l’apparition d’effets indésirables parfois graves liés à cette activité immunitaire excessive et pouvant toucher tous les organes (entérocolite, hépatite, dermatite, neuropathies, etc.). Plusieurs laboratoires s’intéressent à cette approche. Roche ou encore Merck ont des molécules similaires en développement. Le premier dispose d’un anticorps (MPDL3280A) qui cible la molécule PDL-1 présente à la surface des cellules cancéreuses et qui inactive les lymphocytes T. Grâce à cet anticorps, les tumeurs régressent chez des patients atteints d’un mélanome métastatique, d’un cancer du poumon métastatique non à petites cellules ou encore du carcinome rénal avec des taux de réponses variables allant de 29 % à 13 %. Depuis, de nouveaux types de cancers ont été inclus dans l’étude : côlon, vessie, tête et cou. De son côté, le laboratoire Merck prépare un anticorps anti-PD-1 (lambrolizumab) chez les patients atteints de mélanome au stade avancé et d’autres types de tumeurs, notamment le cancer du poumon non à petites cellules. Une molécule élue « Breakthrough Therapy » en 2013 par l’agence américaine du médicament (FDA) pour l’espoir thérapeutique qu’elle apporte. Dans le cadre d’un essai de phase I, plus de la moitié des patients atteints de mélanome métastatique non opérable répondaient au traitement (51 %) et, parmi eux, 9 % ont eu une réponse totale après au moins 12 semaines.

« Les mélanomes, des cancers du rein ou encore du poumon semblent les plus sensibles à ces molécules, mais les laboratoires les testent également sur d’autres types de cancers pour savoir dès maintenant quels patients inclure dans les essais de phase III qui valideront les indications en vue de l’AMM », indique Antoine Hollebecque. D’ici deux ou trois ans nous devrions être fixés.

REPÈRES

Le progrès thérapeutique en chiffres

• Entre 2004 et 2012, 138 indications ont été accordées dans le traitement du cancer (AMM initiales et extensions d’indication) correspondant à 65 molécules différentes dont 22 nouvelles thérapies ciblées (anticorps + inhibiteurs de tyrosine-kinase). Les localisations tumorales les plus fréquemment concernées par ces 138 indications sont les cancers hématologiques, les cancers gynécologiques et du sein, qui représentent près de la moitié des indications.

• Indications actuelles des thérapies ciblées : l’hématologie (25 indications), l’appareil digestif (17 indications), le sein (12 indications), l’appareil respiratoire et le thorax (8 indications), les voies urinaires (7), la peau (5), les tumeurs des organes génitaux de la femme à évolution imprévisible ou inconnue (2), les tissus mous (1) et la thyroïde et les glandes endocrines (1).

REPÈRES

Des thérapies ciblées très onéreuses

• Parmi les cinq molécules représentant 74 % des dépenses d’anticancéreux dans le secteur public en 2011, quatre sont des thérapies ciblées et une seule un cytotoxique (pémétrexed, Alimta).

– Rituximab (Mabthera) : 19,5 %, soit plus de 200 millions d’euros, indiqué notamment dans le traitement de cancers hématologiques.

– Trastuzumab (Herceptin) : 15,7 %, soit plus de 160 millions d’euros, indiqué dans le cadre du traitement des cancers du sein et de l’estomac.

– Pémétrexed (Alimta) : 10,1 %, soit plus de 103 millions d’euros, indiqué dans le cadre du traitement des cancers du poumon.

– Cétuximab (Erbitux) : 8 %, soit plus de 82 millions d’euros, indiqué notamment dans le cadre du traitement des cancers colorectaux.

– Bévacizumab (Avastin) : 20,8 %, soit plus de 214 millions d’euros. Il est indiqué dans de nombreux cancers (sein, colorectaux, rein, poumon, ovaire…).

• En ville, la tendance est identique. Les coûts sont concentrés sur très peu de molécules, 10 spécialités représentant 71 % des montants remboursés en 2011. Lapart des thérapies per os y est majoritaire, environ 80 % des montants. Parmi ces traitements, la classe majoritaire est celle des thérapies ciblées (63 % des dépenses) telles que l’imatinib, l’erlotinib, le sunitinib, le sorafénib ou encore le dasatinib. L’injectable représente environ 20 % des montants remboursés à l’officine, majoritairement représenté par l’hormonothérapie (environ 85 %). Environ 5 % des remboursements consacrés à des médicaments anticancéreux par le régime général de l’assurance maladie passent par l’officine.

Les premiers résultats de la médecine personnalisée

Deux essais cliniques en cours, SHIVA à l’Institut Curie et MOSCATO à l’Institut Gustave-Roussy, montrent déjà qu’il est possible et utile de recourir à la médecine personnalisée. Dans les deux cas, les investigateurs tentent de trouver des anomalies moléculaires dans les tumeurs des patients, quelle que soit leur localisation, afin de leur proposer une thérapie ciblée. Dans le cadre de l’étude SHIVA, près de 350 patients en échec thérapeutique atteints de tous types de tumeurs ont déjà été inclus à l’Institut Curie et dans des centres de lutte contre le cancer de Marseille, Nancy, Dijon, Toulouse, Lyon ou Nantes.

Une soixantaine d’entre eux est en cours de traitement soit par thérapie ciblée, soit par traitement standard, puis par thérapie ciblée en cas d’absence de réponse.

De son côté, l’étude MOSCATO impressionne par le nombre de thérapies ciblées accessibles grâce à près de 60 essais cliniques en cours au sein du service. L’été dernier, 33 patients avaient déjà été traités sur les 129 recrutés, le plus souvent en échec de traitements (cancers du poumon, tête et cou, tumeurs urogénitales, gynécologiques ou gastro-intestinales, etc.).

En attendant les résultats d’efficacité de ces essais cliniques, deux messages importants se dégagent. Le premier, c’est que l’analyse génomique des cellules tumorales est possible en routine en moins de quatre semaines, le second, que 20 à 30 % des individus atteints de cancers présentent une anomalie génétique qui les rend candidats à un traitement ciblé.

P^r Fabien Calvo, directeur scientifique del’Institut national du cancer

En quoi les plateformes de biologie moléculaire, en plein essor, sont-elles un atout pour la recherche ?

Ces plateformes sont en fait des centres d’analyse génétique qui permettent d’identifier des anomalies particulières dans les cellules tumorales des patients. L’objectif initial est de tester la tumeur pour savoir si le patient est éligible à une thérapie ciblée disponible. En 2011, 55000 patients ont bénéficié de ces tests dans l’une des 28 plateformes disponibles. Les personnes atteintes de cancer du sein (HER2+), du poumon (EGFR+) ou encore d’un cancer colorectal (KRAS+) sont les plus concernées, mais la palette ne cesse de s’élargir avec par exemple la recherche d’une anomalie du gène BRAF dans des mélanomes depuis 2012.

Ces plateformes ont les capacités de suivre la montée en puissance des thérapies ciblées mais également de détecter de nombreuses autres anomalies génétiques qui permettent le recrutement de patients pour des essais cliniques. C’est un atout important vis-à-vis des industriels et qui bénéficie aux patients. En 2011, un catalogue de 60 tests différents était déjà disponible. Enfin, à terme, ces plateformes pourraient bien permettre l’analyse beaucoup plus large du génome des cellules tumorales afin de fournir des données précieuses pour les chercheurs.

Où en est la recherche translationnelle ?

La recherche translationnelle consiste à développer une application clinique utile aux patients à partir d’un résultat de recherche fondamentale. C’est une activité à part entière nécessitant de connaître plusieurs langages. Prenons l’exemple d’un biomarqueur sanguin. Siune équipe de recherche publique constate qu’une protéine trouvée dans le sang est associée à un type de tumeur, il est légitime de se demander si cette protéine peut servir de marqueur pour dépister la maladie ou suivre son évolution. Cela implique de savoir évaluer l’applicabilité de ce résultat, de monter la validation d’un test clinique : fixer des taux de sensibilité, évaluer la pertinence, vérifier la reproductibilité du test, etc. Cela ne s’invente pas.

Les métastases en ligne de mire

Les cellules tumorales circulantes (CTC) sont-elles la solution pour prévoir l’évolution d’un cancer ? Les métastases restent en effet le point noir de la prise en charge des cancers. Difficiles à prévoir et à traiter, elles représentent un défi majeur pour les cliniciens. A ce titre, une équipe de l’Institut Curie à Paris s’intéresse de près aux cellules tumorales circulantes, détachées de la tumeur primitive et qui circulent dans le sang pour s’implanter dans d’autres organes où elles trouveront un terreau favorable. Il s’agit de savoir si ces CTC peuvent devenir un outil prédictif de la sévérité d’un cancer et de sa diffusion dans l’organisme. « La quantité de CTC dans le sang est corrélée à la sévérité de la maladie. Plus elles sont nombreuses, plus le pronostic est mauvais pour le patient. Nous menons donc une étude auprès d’environ 1 000 femmes atteintes d’un cancer du sein métastatique pour vérifier s’il est pertinent d’adapter l’agressivité du traitement en fonction du taux de CTC au moment de la prise en charge. Nous regardons aussi dans d’autres études si les CTC diminuent avec l’efficacité d’un traitement et enfin nous recherchons des anomalies moléculaires spécifiques de ces cellules afin de voir si certaines sont candidates à une thérapie ciblée. Cela semble être le cas puisque des CTC surexprimant HER2 ont été retrouvées chez des femmes atteintes d’un cancer du sein HER2- », explique le P^r Jean-Yves Pierga, responsable du projet à l’Institut Curie.

REPÈRES

Plus de 60 cancers passés à la loupe

Depuis 2009, la France participe au programme ICGC (International Cancer Genome Consortium) qui vise à séquencer et à analyser le génome d’une soixantaine de cancers. Elle planche sur cinq types de tumeurs dont les cancers du sein (sous-type HER2+), les cancers de la prostate de haut grade, le sarcome de Ewing, le cancer du foie (formes liées à l’alcool) et le rétinoblastome. Près de 500 échantillons sont étudiés par type de cancer. L’objectif est d’établir un catalogue d’anomalies génétiques associées à chaque type et/ou sous-type de cancer. Totalement libre d’accès, ce catalogue permettra le développement de recherches sur les mécanismes de la cancérogenèse conduisant à de nouvelles stratégies de prévention, de diagnostic et de traitement. « Les premiers résultats sont déjà visibles. L’étude des carcinomes hépatocellulaires a permis d’identifier de nouvelles cibles moléculaires et de mieux classer ces cancers en fonction de leur origine : virale, alcoolodépendance, etc. », explique le P^r Fabien Calvo, directeur scientifique de l’INCa.