L’acromégalie

ORDONNANCE : Une patiente souffrant d’acromégalie nécessitant une intervention

Josiane N. souffre depuis plusieurs années d’une asthénie accompagnée d’arthralgies, de myalgies et d’une modification de son apparence physique. Une acromégalie due à un macroadénome hypophysaire vient d’être diagnostiquée. Elle débute un traitement par Somatuline LP 120 avant une opération prévue dans trois mois.

LA PRESCRIPTION

Docteur Alain Niala

Endocrinologue

Hôpital des Bleuets

94130 Nogent-sur-Marne

Tél. : 01 41 29 75 78

94 3 99999 8

Le 2 mars 2005

Mme Josiane N.

56 ans, 60 kilos

Somatuline LP 120 mg : 1 injection sous-cutanée profonde une fois par mois par IDE à domicile.

Arrêter Hyzaar et prendre :

Bipreterax : 1 comprimé par jour

qsp 1 mois

A renouveler deux fois

LE CAS

– Ce que vous savez de la patiente

Mme Josiane N., 56 ans, demande régulièrement des vitamines et minéraux pour traiter une asthénie. Elle souffre de myalgies et arthralgies diffuses et d’une hypertension artérielle (traitée par Hyzaar). Ces symptômes ont motivé une hospitalisation dans le but de diagnostiquer formellement une acromégalie.

– Ce dont la patiente se plaint

Elle souffre de modifications physiques insidieuses et progressives : voix plus rauque, épaississement des traits du visage, de la peau, élargissement des pieds et des mains. Elle est également gênée par la présence de glaires et de ronflements nocturnes, par une hypersudation et par une importante séborrhée.

– Ce que l’endocrinologue lui a dit

Sa pression artérielle est de 170/120 aux deux bras, au repos, ce qui traduit un échappement sous Hyzaar. Bipreterax est choisi pour le remplacer. Le pouls et l’ausculation étant normaux (pas de signes cardiaques),

un traitement par Somatuline LP est initié. La patiente doit le débuter avant même de subir l’intervention chirurgicale pratiquée par un neurochirurgien dans trois mois. L’opération permettra de réduire le macroadénome hypophysaire extensif de taille importante responsable de son acromégalie.

– Ses analyses

– IGF-1 : 1 717 µg/l (normales : 180 à 780 µg/l).

– GH : 75,7 µg/l avec absence de freinage de la GH sous hyperglycémie provoquée par voie orale (valeurs normales = 1 à 5 µg/l).

– Calcémie ionisée : 1,40 mmol/l

(valeurs normales : 2,25-2,60 mmol/l).

– Phosphorémie normale.

– Bilans hépatique et rénal normaux.

DÉTECTION DES INTERACTIONS

Cette ordonnance ne comporte pas d’interaction.

ANALYSE DES POSOLOGIES

-#gt; La posologie initiale de Somatuline LP dépend notamment des résultats des analyses biologiques effectuées (GH, IGF-1). Après instauration du traitement, elle sera adaptée en fonction de ces mêmes contrôles biologiques, en particulier dans les suites de l’opération.

-#gt; La posologie de Bipreterax est normale.

AVIS PHARMACEUTIQUE

-#gt; Maladie endocrinienne rare, due à une hypersécrétion d’hormone de croissance (GH) par une tumeur hypophysaire, l’acromégalie provoque un syndrome dysmorphique d’évolution insidieuse et progressive. Comme pour Mme N., le diagnostic se fait souvent des années après le début de la maladie.

Deux types de complications potentielles se rencontrent, soit liées à la croissance de l’adénome hypophysaire (céphalées, troubles visuels…), soit induites par la sécrétion permanente et non « freinable » de GH (ostéoarticulaire, cardiovasculaire notamment hypertension artérielle, respiratoire, métabolique avec diabète…).

-#gt; Le traitement repose sur une exérèse de la tumeur associée à un traitement médical complémentaire et parfois à une radiothérapie.

Son objectif est triple :

– contrôler la progression tumorale ;

– normaliser les valeurs de GH ainsi que les valeurs de l’IGF-1 (insulin-like growth factor 1 ou somatomédine C) ;

– améliorer les signes cliniques et prendre en charge les complications dues au volume de l’adénome ou à l’excès de GH.

-#gt; Pour cette patiente, les bilans cliniques, biologiques et radiologiques effectués ont permis de confirmer le diagnostic d’acromégalie et d’en préciser l’étiologie (adénome somatotrope d’extension importante).

La résection chirurgicale de l’adénome est le traitement de première intention. En général, le traitement médicamenteux est utilisé en deuxième intention en cas d’échec de la chirurgie.

-#gt; Pour Mme N, la taille importante de l’adénome avec extension dans le sinus caverneux motive la prescription de Somatuline LP en première intention, car la chirurgie ne permettra qu’une guérison partielle de la maladie. Le lanréotide agit sur les récepteurs de la somatostatine humaine, inhibant ainsi la sécrétion de GH. Ce traitement médicamenteux prépare la chirurgie : il vise à améliorer les symptômes et à faire régresser le volume tumoral, ce qui facilitera une meilleure excision de l’adénome lors de l’intervention prévue dans quelques mois.

-#gt; Somatuline LP nécessite une prescription initiale hospitalière annuelle (PIH). Le renouvellement peut se faire par un généraliste.

La forme à libération prolongée de Somatuline permet d’avoir une durée d’action sur 28 jours, réduisant ainsi le nombre d’injections à une par mois.

-#gt; Le contrôle insuffisant de l’HTA (170/120) sous Hyzaar (losartan, hydrochlorothiazide) a imposé un changement de traitement. L’association périndopril-indapamide (Bipreterax) est synergique. Son utilisation à faibles doses permettrait une diminution de l’hypertrophie vasculaire, de l’hypertrophie ventriculaire gauche et de l’insuffisance cardiaque, complications possibles de l’acromégalie.

INITIATION DU TRAITEMENT

Un bilan clinique, biologique (diagnostic de certitude) et radiologique approfondi est nécessaire.

– Bilan biologique endocrinien

-#gt; Taux plasmatique basal de GH, cycle nycthéméral de sa sécrétion ainsi que sa valeur après test de freinage par hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO).

-#gt; Taux plasmatique de IGF-1.

-#gt; Exploration des autres axes endocriniens : dosages de TSH, LH, FSH, prolactine, cortisol, ACTH…

-#gt; Glycémie et insulinémie : du fait de son action hyperglycémiante, la GH modifie le bilan glucidique.

-#gt; Bilan phosphocalcique : l’hormone de croissance est fréquemment responsable d’une augmentation de la calciurie et d’une hypocalcémie. Elle inhibe la réabsorption tubulaire du phosphore, entraînant une hyperphosphorémie.

Les analogues de la somatostatine tels que le lanréotide peuvent modifier également ces paramètres.

– Bilan radiologique

-#gt;Radios du crâne, du rachis, des extrémités et du thorax.

-#gt;L’évolution de la taille de l’adénome passe aussi par une tomodensitométrie et une IRM.

– Bilan cardiovasculaire

-#gt; Pression artérielle au repos.

-#gt; Echographie cardiaque pour évaluer la présence d’une hypertrophie ventriculaire gauche.

– Examen du fond de l’oeil et du champ visuel

-#gt; Il permet de vérifier l’absence d’hémianopsie, souvent associée.

– Echographie de la vésicule biliaire

La prise de lanréotide provoque une diminution de la motilité de la vésicule biliaire. De ce fait, une échographie de la vésicule biliaire avant le début du traitement est utile. Elle sera renouvelée ensuite en cours de traitement pour comparaison.

– Evaluation des fonctions rénale et hépatique, ionogramme sanguin

L’insuffisance rénale sévère, l’insuffisance hépatique et l’hypokaliémie sont des contre-indications absolues à la mise sous IEC.

VALIDATION DU CHOIX DES MÉDICAMENTS

-#gt; Somatuline LP 120 mg (lanréotide)

– Analogue de la somatostatine naturelle, inhibiteur de la sécrétion de GH.

– Indiqué dans le traitement de l’acromégalie lorsque les sécrétions de GH et d’IGF-1 ne sont pas normalisées après chirurgie et/ou radiothérapie ou en cas d’exceptionnels macroadénomes expansifs ou invasifs non opérables. Egalement indiquée dans le traitement des symptômes cliniques au cours de l’acromégalie.

– La posologie initiale recommandée est de 60 à 120 mg en injection SC tous les 28 jours.

-#gt; Bipreterax (périndopril, indapamide)

– Association antihypertensive fixe d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion et d’un diurétique apparenté aux thiazidiques.

– Indiqué dans le traitement de l’hypertension artérielle essentielle chez les patients pour lesquels le contrôle de la pression artérielle est insuffisant avec le périndopril seul.

– La posologie est de un comprimé par jour.

SUIVI DU TRAITEMENT

Il s’effectue à la fois par le contrôle de l’évolutivité de la maladie et par la vérification de l’efficacité du traitement.

– Evolutivité de la maladie

Bilan 3 mois après le début du traitement, puis tous les ans.

-#gt; Surveillance des signes cliniques d’évolution : asthénie, HTA, douleurs articulaires, sueurs, vision des couleurs…

-#gt; Surveillance de l’apparition d’éventuelles complications neurologiques (compression du chiasma optique) ou cardiorespiratoires (syndrome d’apnée du sommeil).

-#gt; Bilan biologique : les mêmes dosages que lors de l’initiation du traitement sont réalisés. Un contrôle régulier de la glycémie surveille l’apparition d’un diabète.

– Efficacité du traitement

-#gt; Somatuline LP

Contrôle des taux de GH et d’IGF-1. Le meilleur signe de non-évolutivité est la normalisation du taux plasmatique de la somatomédine C, plus spécifique que celui de l’hormone de croissance qui fluctue. Ces dosages évaluent la réponse métabolique de l’organisme et la posologie de Somatuline peut être diminuée en cas d’évolution favorable. Ils sont à réaliser avant la prochaine injection.

-#gt; Bipreterax

Contrôle régulier de la pression artérielle (une fois par semaine, au moins au début).

PLAN DE PRISE CONSEILLÉ-#gt; Somatuline LP 120 mg : injection sous-cutanée profonde dans la fesse par une infirmière, perpendiculairement à la peau. Afin de réduire les réactions locales au point d’injection, penser à mettre l’ampoule à température ambiante 30 minutes à une heure avant l’injection. -#gt; Bipreterax : à prendre avant le repas avec un verre d’eau, de préférence le matin.

CONSEILS À LA PATIENTE

Avec Somatuline LP

– Conserver la seringue entre + 2 °C et + 8 °C. La sortir 30 minutes avant l’arrivée de l’infirmière.

– L’activité antisécrétoire est responsable de diarrhées, douleurs abdominales et nausées principalement. Rassurer la patiente, car ces effets indésirables fréquents (un patient sur deux) sont transitoires.

Des douleurs, rougeurs, démangeaisons, induration sont aussi possibles. Elles diminuent après quelques injections.

Avec Bipreterax

– Une toux sèche persistante justifie l’arrêt du traitement.

– Lors des anesthésies, il existe un risque d’hypotension. L’interruption, si elle est possible, est recommandée l’avant-veille de l’intervention.

– En cas de fièvre ou douleur, préférer le paracétamol aux salicylés et AINS car ils peuvent diminuer l’effet antihypertenseur de l’indapamide.

Contre les ronflements

– Eviter l’alcool, le tabac et toute prise de poids.

– Placer un humidificateur dans la chambre afin d’éviter la sécheresse des muqueuses respiratoires.

Contre l’hypertension

– Surveiller la tension.

– Pratiquer une activité physique régulière adaptée (marche…).

En prévention du diabète

– Régime adapté car le lanréotide perturbe la glycorégulation.

Contre l’hypersudation et l’hyperséborrhée

– Prendre une douche quotidienne avec un savon doux alcalin et utiliser des produits adaptés contre l’hyperséborrhée.

– Porter des vêtements amples en fibres naturelles.

– Porter des chaussures aérées en cuir, des chaussettes en fibres naturelles (coton, lin, laine…), voire des semelles absorbantes.

– Boire pour compenser les pertes hydriques.

– Utiliser des produits antitranspirants.

Par Matthieu Artès, Lilia Bakir-Khodja-Chorfa, Céline Barboussat et le Pr Jean Calop, CEEPPPO, CHU de Grenoble

PATHOLOGIE : Qu’est-ce que l’acromégalie ?

L’acromégalie est une maladie rare mais grave, due à une hypersécrétion de l’hormone de croissance. Cette pathologie endocrinienne fait suite le plus souvent à un adénome de l’hypophyse.

ÉPIDÉMIOLOGIE

La prévalence de l’acromégalie a été évaluée entre 38 et 69 cas par million d’habitants avec une incidence annuelle de 3 à 4 malades par million d’habitants.

Ces chiffres sont probablement sous-évalués du fait de diagnostics non posés.

En France, environ 4 000 patients en souffrent, avec 200 nouveaux cas dépistés par an.

Cette maladie touche autant les hommes que les femmes.

Le diagnostic de l’acromégalie se fait le plus souvent entre 30 et 60 ans.

PHYSIO-PATHOLOGIE

L’hormone de croissance est sécrétée par les cellules somatotropes de l’antéhypophyse. Un système complexe de rétrocontrôles la régule (voir page 10). De nombreux facteurs interviennent dans cette neurorégulation et agissent directement sur l’hypophyse ou sur l’hypothalamus, modulant ainsi la production de GH-RH et de somatostatine. Ainsi, la GH est freinée par la somatostatine et stimulée par la GH-RH, la dopamine et l’arginine. Elle est influencée par la glycémie (elle diminue en hyperglycémie et augmente en hypoglycémie) et le sommeil.

Action de la GH

La GH agit par l’intermédiaire de son médiateur principal, la somatomédine C ou IGF-1 (insulin-like growth factor 1), dont elle contrôle la synthèse hépatique et les taux circulants. Une augmentation de GH s’accompagne donc d’une augmentation d’IGF 1.

-#gt; L’action de la GH prédomine sur la croissance (surtout sur celle des os longs) et la prolifération cellulaire (tissu conjonctif, parties molles, viscères).

-#gt; Elle est hyperglycémiante, augmente le bilan azoté, agit sur la phosphorémie (hyperphosphorémie), sur les lipides (action lipolytique) et a un effet lactogène.

-#gt; En excès, elle est antinatriurétique, entraînant une hypervolémie.

-#gt; Les différents lieux d’action de la GH et de l’IGF-1 expliquent les signes cliniques de l’acromégalie. Comme les récepteurs de l’IGF-1 sont présents dans de nombreux tissus, les manifestations de cette maladie sont donc diverses.

Manifestations liées à l’adénome

Les manifestations propres à l’adénome de l’hypophyse dépendent de sa taille et de son histologie.

Différents stades peuvent se voir, depuis le microadénome (inférieur à 10 mm) jusqu’au macroadénome déformant la selle turcique et envahissant les tissus voisins, entraînant des signes oculaires, une hypertension intracrânienne et d’autres déficits hormonaux.

ÉTIOLOGIES

L’acromégalie est liée à une hypersécrétion de l’hormone de croissance (GH).

-#gt; Celle-ci est le plus souvent due à une tumeur bénigne ou adénome de l’hypophyse (75 % des cas). Dans 40 % des cas, cet adénome est mixte, en général envahissant et composé de deux types de cellules (cellules à GH et cellules à prolactine). Il peut également être constitué d’une fraction touchant d’autres hormones (TSH, ACTH…).

Il peut aussi s’agir d’un adénome pur, alors de petite taille, peu sécrétant et peu agressif.

-#gt; Rarement l’acromégalie est due à une sécrétion extra hypophysaire de GH-RH (growth hormone releasing hormone). Cette sécrétion provient soit d’une tumeur hypothalamique, soit d’une tumeur carcinoïde, bronchique ou pancréatique, soit d’un phéochromocytome, c’est-à-dire d’une tumeur le plus souvent bénigne de la médullosurrénale qui sécrète des quantités excessives d’adrénaline et de noradrénaline. Elle se manifeste soit par une hypertension artérielle permanente, soit par des poussées paroxystiques.

SIGNES CLINIQUES

Le syndrome dysmorphique est surtout osseux et touche principalement les extrémités. D’évolution lente, il passe malheureusement souvent inaperçu.

Signes osseux

-#gt; Au niveau de la face, des saillies des arcades sourcilières, un faciès bestial avec un front bas, des lèvres épaisses, un gros nez peuvent se remarquer. Un développement important du maxillaire inférieur avec une perte de l’articulé dentaire et une langue volumineuse peut apparaître. Une augmentation du périmètre crânien peut obliger à changer de couvre-chef.

-#gt; Les mains sont épaissies en battoir. Les doigts sont boudinés, larges, infiltrés, avec impossibilité d’ôter les bagues. Celles-ci doivent d’ailleurs être élargies régulièrement, voire retirées.

-#gt; Les pieds sont élargis avec hypertrophie du gros orteil. Le patient rapporte la nécessité de changer de pointure.

-#gt; Au niveau du thorax et de la colonne, une cyphose dorsale se retrouve avec saillie du sternum.

-#gt; Les viscères et les parties molles sont hypertrophiés avec splénomégalie, hépatomégalie ou cardiomégalie.

-#gt; La peau est épaissie, rugueuse, séborrhéique avec présence de molluscum pendulum. La sudation est excessive et malodorante. Le système pileux est excessivement développé (hypertrichose).

-#gt; Les muscles, le larynx sont hypertrophiés et la voix est rauque et caverneuse.

Retentissement endocrinien

-#gt; Sur le plan génital

S’il existe un déficit gonadotrope associé, chez la femme, dans 15 % des cas, on peut trouver une aménorrhée et une galactorrhée.

Chez l’homme, dans 10 % des cas, une impuissance, une atrophie testiculaire et une gynécomastie sont présentes.

-#gt; Sur le plan thyroïdien

Un goitre est fréquent (20 à 50 % cliniquement, 80 à 90 % à l’échographie), parfois une hyperthyroïdie, rarement une insuffisance thyréotrope. Le risque de cancer de la thyroïde est plus important.

-#gt; Sur le plan surrénal

On retrouve parfois un hypercortisolisme. Le déficit corticotrope est plus rare.

-#gt; Sur le plan métabolique

Un diabète est fréquent (30 à 40 % des cas), non insulinodépendant le plus souvent.

-#gt; Sur le plan phosphocalcique

Une hypercalciurie peut entraîner des lithiases rénales. La phosphorémie est fonction du taux de GH.

Syndrome tumoral

Il est la conséquence directe de la compression locale par la tumeur hypophysaire. Il se manifeste par des céphalées fronto-orbitaires, une atteinte du champ visuel (hémianopsie bitemporale) pouvant aller jusqu’à la cécité, une paralysie oculomotrice, voire une hypertension intracrânienne.

Manifestations cardiovasculaires

Les complications cardiovasculaires sont la première cause de mortalité de l’acromégalie.

-#gt; Une hypertension artérielle souvent importante est retrouvée dans 25 % des cas. L’âge, l’ancienneté de la maladie et les taux de l’hormone de croissance augmentent ce pourcentage.

-#gt; La cardiomégalie et l’insuffisance cardiaque sont fréquentes.

-#gt; Des troubles du rythme et de la conduction peuvent se voir ainsi qu’une insuffisance coronarienne mettant en jeu le pronostic vital.

Manifestations rhumatologiques

Il existe plusieurs manifestations possibles : des arthralgies, des myalgies, une faiblesse musculaire, un syndrome du canal carpien, des lombalgies, des sciatalgies.

Typiquement, la colonne vertébrale (cyphose dorsale, atteinte lombaire) et les grosses articulations sont les plus touchées (épaule, genou…).

Autres signes

-#gt; Une somnolence diurne, une asthénie.

-#gt; Un syndrome d’apnée du sommeil dans 20 % des acromégalies. Ce ronflement majeur avec brèves périodes d’interruption de la respiration peut entraîner une hypoxie, une hypercapnie, une hypertension artérielle pulmonaire et une polyglobulie.

-#gt; Les polypes coliques ont une prévalence accrue, surtout chez les patients âgés de moins de 55 ans.

-#gt; Des cancers digestifs, notamment du côlon et de l’oesophage peuvent survenir.

-#gt; Des symptômes dépressifs sont fréquents.

DIAGNOSTIC

Diagnostic clinique

Le diagnostic d’acromégalie se fait au « coup d’oeil ».

Cependant, la lenteur de la constitution des signes explique les fréquents retards de diagnostic.

Les adénomes hypophysaires sont souvent reconnus après 7 à 10 ans d’évolution.

Devant un syndrome dysmorphique, éventuellement compliqué, un bilan biologique spécifique s’impose.

Diagnostic biologique

Il se fait sur la perturbation des dosages hormonaux.

-#gt; Les taux de GH sont constamment élevés et non « freinables » par l’hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO).

Les valeurs normales de GH sont comprises entre 1 et 5 ng/ml. Le caractère fluctuant de la sécrétion de GH sur 24 heures impose la réalisation de plusieurs dosages. En cas d’acromégalie, la moyenne des taux de GH est supérieure à 2,5 ng/ml et la sécrétion de GH sous HGPO est supérieure à 1 ng/ml.

-#gt; Une élévation de la concentration de somatomédine C ou IGF-1 reflète les conséquences de la sécrétion excessive de GH sur les tissus.

-#gt; Une hyperprolactinémie est fréquente.

-#gt; Une origine extrahypophysaire de l’acromégalie peut se déceler par un dosage de la GH-RH.

Diagnostic radiologique

– Radio standard

-#gt; Au niveau du crâne

Des signes indirects de l’adénome hypophysaire (déformation de la selle turcique, hypertrophie du maxillaire inférieur avec perte de l’articulé dentaire, hyperostose de la voûte du crâne à l’origine d’une modification de sa forme habiruelle, hypertrophie des sinus avec pneumatisation éventuelle) peuvent être visibles.

-#gt; Aux niveaux des extrémités

La radio peut montrer un épaississement du périoste, un aspect carré des phalanges, des ostéophytes (production osseuse exhubérante), une augmentation des espaces interdigitaux.

-#gt; Au niveau du rachis

Une cyphose dorsale, une lordose lombaire, une scoliose, une augmentation du volume des vertèbres peuvent être visibles.

-#gt; Au niveau du thorax

Le coeur peut avoir augmenté de volume.

– Tomodensitométrie

La tomodensitométrie hypophysaire confirme l’adénome, donne sa taille et son retentissement sur le plancher de la selle turcique. Elle détermine son extension latérale et supérieure.

– IRM

L’IRM permet une confirmation de l’expansion de l’adénome.

Il s’agit de la technique de référence pour visualiser l’hypophyse, l’hypothalamus et les structures environnantes.

ÉVOLUTION ET COMPLICATIONS

L’évolution lente et le retard fréquent dans le diagnostic (en moyenne 9 ans après les premiers signes), expliquent, en partie, la fréquence des complications et la surmortalité de l’acromégalie.

-#gt; Les premières complications sont neurologiques par compression du chiasma optique, puis surviennent les affections cardiorespiratoires.

-#gt; La compression du canal carpien est fréquente.

-#gt; La principale cause de décès est vasculaire, d’origine cardiaque ou cérébrale.

Le risque de mortalité pour raison cardiovasculaire est multiplié par 2 ou par 4 par rapport à la population générale. Il est également proportionnel à l’importance de l’hypersécrétion somatotrope.

-#gt; Les atteintes respiratoires infectieuses sont également une cause fréquente de décès, ainsi que les cancers du côlon.

-#gt; L’espérance de vie serait réduite de 10 ans environ par rapport à la population générale.

-#gt; Certains facteurs influencent le pronostic de l’acromégalie : l’âge au moment du diagnostic (plus le sujet est jeune, plus la mortalité augmente), la durée de la maladie avant le diagnostic et son traitement (un délai court améliore le pronostic), enfin, et surtout, le contrôle strict de l’hypersécrétion somatotrope après traitement (élément pronostic majeur).

Par le Dr Béatrice Paillat, en collaboration avec le Pr Pierre-Yves Benhamou, endocrinologue au CHU de Grenoble

THÉRAPEUTIQUE : Comment traiter l’acromégalie ?

Le traitement de référence de l’acromégalie est chirurgical. Le traitement médicamen teux constitué d’analogues de la somatostatine ou d’antagoniste des récepteurs à l’hormone de croissance intervient en deuxième ligne. Quant à la radiothérapie conven tionnelle, elle trouve sa place en troisième intention.

LE TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX

Les analogues de la somatostatine

La somatostatine est une hormone physiologiquement inhibitrice de la libération de GH (growth hormone, ou hormone de croissance) et de TSH.

-#gt; Sa durée de vie de 2 à 3 minutes ne permet pas de l’utiliser dans cette indication. En revanche, les analogues de la somatostatine ont une demi-vie plus longue. Ils ont un pouvoir inhibiteur des sécrétions exocrines pancréatiques et des hormones gastro-intestinales, ce qui explique certains de leurs effets indésirables.

-#gt; Les analogues de la somatostatine sont au nombre de deux, l’octréotide et le lanréotide, dont l’efficacité est très voisine.

-#gt; Comme la variabilité de sensibilité des tumeurs aux analogues de la somatostatine est importante, on administre une dose test avant de débuter le traitement afin d’évaluer la qualité de la réponse et la tolérance systémique. Une non-réponse à cette première injection doit remettre en cause l’intérêt du traitement.

L’utilisation des analogues de la somatostatine (octréotide ou lanréotide) permet d’obtenir une réduction du taux de GH chez 80 % des patients et une normalisation des taux de GH et d’IGF-1 dans 50 % des cas.

-#gt; La posologie est augmentée si le taux de GH reste supérieur à 5 µg/l et diminuée en dessous de 1 µg/l. Quant aux symptômes, leur réduction s’observe chez 50 à 80 % des patients traités. En revanche, la réduction de taille de l’adénome est souvent modeste.

– L’octréotide

-#gt;La posologie de l’octréotide (Sandostatine) est d’instauration progressive, en deux ou trois administrations par jour, et adaptée à chaque patient.

-#gt; L’instauration du traitement se pratique à la dose de 50 µg en sous-cutané toutes les 8 à 12 heures, la posologie usuelle étant de 100 µg en sous-cutané toutes les 8 à 12 heures. La dose de 1 500 µg par jour ne doit pas être dépassée. Une fois le patient correctement stabilisé, il est possible de passer à la forme à libération prolongée.

-#gt; L’administration de Sandostatine LP se pratique exclusivement en intramusculaire profonde dans le fessier, dès le lendemain de l’interruption du traitement par la Sandostatine SC.

-#gt;La posologie de départ est de 20 mg toutes les 4 semaines durant 3 mois, ajustée ensuite à 10 ou 30 mg en fonction des symptômes cliniques et des marqueurs biologiques. Durant les périodes où les symptômes s’intensifient malgré l’administration de Sandostatine LP, il est possible d’administrer simultanément la forme LP et la forme par voie sous-cutanée, mais les deux formes ne doivent pas être mélangées dans la même seringue.

-#gt; Contraception conseillée pendant le traitement puis poursuivie 3 mois aussi bien chez l’homme que chez la femme.

– Le lanréotide

-#gt;Concernant le lanréotide (Somatuline), l’administration de la forme LP à 30 mg se pratique exclusivement en IM profonde. Les autres dosages à 60, 90 et 120 mg sont administrés par voie sous-cutanée.

-#gt; Le traitement s’instaure toujours avec Somatuline LP 30 mg et la posologie de départ est de une injection de 30 mg tous les 14 jours. Elle peut être portée à une injection tous les 10 ou 7 jours si les symptômes cliniques ou les marqueurs biologiques (hormone de croissance, IGF-1) le nécessitent.

-#gt; Il est possible ensuite de passer à un schéma mensuel, avec l’équivalence de dose suivante :

OÙ AGISSENT LES MÉDICAMENTS ?Le sommeil, l’hypoglycémie, l’arginine et la dopamine stimulent l’hypothalamus qui sécrète alors la GH-RH. Cette hormone de libération de l’hormone de croissance (GH) agit sur l’hypophyse et favorise la libération de GH qui agit sur le foie où elle déclenche la synthèse d’IGF-1 et sur les organes-cibles que sont les os et les tissus. A l’inverse de la GH-RH, la somatostatine freine la sécrétion d’hormone de croissance.-#gt; Les analogues de la somatostatine (octréotide, lanréotide) ont le même rôle frénateur. Ce sont des inhibiteurs de la libération de GH.-#gt; Le pegvisomant est un antagoniste des récepteurs hépatiques à la GH (r-GH), bloquant la libération d’IGF-1. -#gt; La bromocriptine corrige une sécrétion inappropriée d’hormone de croissance.

Le pegvisomant

Le pegvisomant (Somavert) est un antagoniste des récepteurs à la GH, bloquant la dimérisation du récepteur et donc la libération d’IGF-1.

-#gt; On observe sous traitement une normalisation des taux d’IGF-1 chez 90 % des patients, mais avec parallèlement une élévation du taux de GH pouvant être à l’origine d’une augmentation du volume de l’adénome et donc des complications associées.

-#gt; Somavert est indiqué chez les patients présentant une réponse insuffisante à la chirurgie et/ou à la radiothérapie, et chez lesquels un traitement approprié à la somatostatine est insuffisamment efficace ou mal toléré.

-#gt; Le schéma thérapeutique classique consiste en une dose de charge de 80 mg, poursuivi à la dose quotidienne de 10 mg et ajusté par paliers de 5 mg toutes les 4 à 6 semaines, de façon à maintenir le taux sérique d’IGF-1 dans la normale. La dose de 30 mg/j ne doit pas être dépassée.

– 30 mg IM tous les 14 jours correspondant à 60 mg SC tous les 28 jours

– 30 mg IM tous les 10 jours correspondant à 90 mg SC tous les 28 jours

– 30 mg IM tous les 7 jours correspondant à 120 mg SC tous les 28 jours

La bromocriptine

La bromocriptine (Parlodel Endocrinologie 2,5 mg) est un agoniste dopaminergique, dérivé de l’ergot de seigle. Elle peut notamment corriger une sécrétion inappropriée d’hormone de croissance.

-#gt; La posologie est d’instauration progressive en débutant par 1,25 mg le premier jour, 2,5 mg le deuxième et 5 mg les jours suivants durant plusieurs semaines. Si après six semaines de traitement les dosages ne sont pas satisfaisants, il est possible d’augmenter la posologie jusqu’à 10 mg/j.

-#gt; Ce traitement possède une légitimité comme traitement complémentaire, ou alternative. Il est d’autant plus intéressant que la sécrétion de prolactine est importante.

-#gt; En pratique, les agonistes dopaminergiques ne sont toutefois presque plus utilisés. Ils ne normalisent les taux de GH et d’IGF-1 que dans moins de 20 % des cas.

-#gt; La bromocriptine est contre-indiquée avec les neuroleptiques antiémétiques (alizapride, métoclopramide et métopimazine) du fait d’un risque de syndrome extrapyramidal. Attention au même effet possible avec les neuroleptiques antipsychotiques (sauf clozapine) ! L’association est également déconseillée avec les alcaloïdes vasoconstricteurs de l’ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine, méthylergométrine) et avec les macrolides (sauf la spiramycine) où une augmentation des concentrations plasmatiques de bromocriptine est possible.

LE TRAITEMENT NON MÉDICAMENTEUX

La chirurgie

L’acte chirurgical est un acte d’exérèse par voie transsphénoïdale. Mais pour les tumeurs suprasellaires volumineuses et pour lesquelles l’exérèse semble difficile, la voie crânienne est une alternative satisfaisante.

La radiothérapie

La radiothérapie qui offre le plus de recul est la radiothérapie conventionnelle. Ses effets sont lents à se répercuter sur la GH et une insuffisance thyroïdienne secondaire est observée dans les 5 à 10 ans qui suivent chez 60 % des patients.

-#gt; La radiochirurgie stéréotaxique est plus précise, mais son rapport bénéfice/risque est encore à déterminer dans cette indication.

En effet, les premiers résultats tendraient à démontrer une efficacité comparable à l’irradiation conventionnelle, mais avec une normalisation des paramètres hormonaux beaucoup plus rapide.

STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE

L’objectif thérapeutique est de réduire la masse tumorale ainsi que les symptômes. Deux consensus, l’un scandinave et l’autre international, ont bien codé la stratégie thérapeutique de l’acromégalie et l’articulation entre chirurgie, radiothérapie et traitement médicamenteux.

-#gt; La chirurgie transsphénoïdale est le traitement de première intention, car offrant les meilleurs résultats. L’efficacité du traitement chirurgical dépend de la taille de l’adénome, de son caractère invasif et de la sécrétion hormonale observée. Son taux de succès est de 80 à 90 % en cas de microadénome si l’équipe neurochirurgicale est expérimentée, et de l’ordre de 50 % dans les macroadénomes. Ce geste est incontournable en cas de troubles visuels.

-#gt; Le traitement médicamenteux par analogue de la somatostatine est utilisé soit en complément, pré- ou postopératoire, soit d’emblée chez les patients pour qui la chirurgie, la radiothérapie ou le traitement par agoniste dopaminergique est inadapté ou inefficace, ainsi que pendant la période transitoire précédant la réponse à la radiothérapie.

En préopératoire, ce traitement n’a pas d’incidence sur le résultat de l’intervention, mais il permet d’améliorer l’état général du patient en réduisant le syndrome d’apnée du sommeil.

-#gt; La bromocriptine offre des résultats moins intéressants, avec un taux de succès uniquement de 20 %, mais plus marqués quand la tumeur hypophysaire est aussi sécrétante de prolactine.

-#gt; Le consensus ne mentionne pas à ce jour la place des antagonistes des récepteurs à la GH (mise sur le marché trop récente), mais il semble que ce traitement soit à réserver en dernière intention, avec une surveillance étroite des patients. Cette alternative semble intéressante pour les 15 % de patients résistants aux analogues de la somatostatine.

-#gt; La radiothérapie a une place dans les suites chirurgicales pour réduire une tumeur qui n’a pas été complètement extirpée ou en cas d’échec à la chirurgie. Son efficacité est tardive.

SURVEILLANCE

Le taux d’IGF-1 est aujourd’hui le meilleur marqueur permettant de suivre l’efficacité du traitement. Le succès thérapeutique est défini actuellement par un taux moyen sanguin de GH inférieur à 1,5 µg/l et une normalisation du taux d’IGF-1 en concordance avec l’âge du patient.

Les données épidémiologiques montrent que l’espérance de vie du patient acromégale rejoint celle de la population générale quand le taux de GH passe sous les 2,5 µg/l.

Avec les analogues de la somatostatine

En raison d’une altération possible de la glycorégulation sous analogue de la somatostatine, il est nécessaire d’instaurer une surveillance stricte de la glycémie chez le diabétique non insulinodépendant et chez le diabétique insulinodépendant (avec adaptation des posologies d’insuline), à l’instauration du traitement et à chaque variation de posologie. Une échographie de la vésicule biliaire est pratiquée tous les 6 mois en cas de traitement prolongé à cause du risque de lithiase. Les stéatorrhées éventuelles peuvent nécessiter la prescription d’extraits pancréatiques. Enfin, on pratique une surveillance du champ visuel, en raison du risque d’expansion locale de tumeur hypophysaire.

Avec le pegvisomant

Le suivi des paramètres biologiques comprend un dosage des transaminases toutes les 4 à 6 semaines durant les 6 premiers mois, ainsi qu’un dosage du taux sérique d’IGF-1 toutes les 4 à 6 semaines. Pour les mêmes raisons d’altération possible de la glycorégulation, la même surveillance qu’avec les analogues de la somatostatine est instaurée chez les dibétiques avec une réduction de 25 % de la dose d’insuline. Ensuite, la posologie est adaptée en fonction de la glycémie.

Avec le traitement chirurgical

Il comporte une complication spécifique de plus en plus rare, qui doit être détectée et traitée : l’apparition d’un syndrome polyuridipsique par altération de la posthypophyse.

Les fonctions hypophysaires peuvent être compromises soit par le volume de l’adénome, soit, plus rarement, par la chirurgie, soit, plus fréquemment, par la radiothérapie.

Les traitements substitutifs doivent alors être envisagés pour compenser les fonctions thyroïdienne (Thyroxine), surrénale (Hydrocortisone), gonadique (hormones mâles et femelles) et somatotrope (hormone de croissance).

Par Frédéric Chauvelot, pharmacien hospitalier

L’AVIS DU SPÉCIALISTE : « Que les pharmaciens se documentent sur notre pathologie ! »

Sébastien Pauthier est président et cofondateur d’Assomégalie (Association française des malades atteints d’acromégalie).

Idéalement, qu’attendriez-vous des pharmaciens ?

J’attends d’eux d’être très à l’écoute et de bien nous expliquer les modalités d’utilisation du traitement, tout particulièrement lors des premières administrations quotidiennes qui sont lourdes. La préparation des médicaments n’est pas facile les premières fois, surtout pour les personnes plus âgées. Le pharmacien reste notre principal interlocuteur au quotidien. Il serait bien qu’il se documente sur notre maladie afin de pouvoir répondre aux questions que nous nous posons.

La médecine en France sectionne beaucoup le corps. Au passage, nous attendons beaucoup de la prise en charge par un médecin traitant pour qu’il nous aide à être mieux orientés.

De son côté, un pharmacien à l’écoute peut nous inciter à demander certains examens complémentaires, même s’ils ne nous ont pas été spontanément proposés, sous prétexte que le taux de GH est bon. Car il faut savoir qu’un taux d’hormone normalisé n’est pas suffisant pour retrouver un état « normal ». Certaines conséquences physiques de la maladie sont irréversibles.

Stéphane Pauthier, président et cofondateur d’Assomégalie, interrogé par Virginie Romain, pharmacienne

CONSEILS AUX PATIENTS

Administration

Ramener les produits à température ambiante avant l’injection pour une meilleure tolérance locale (les sortir du frigo 30 minutes avant).

-#gt;Les spécialités se présentant sous la forme d’une poudre à reconstituer nécessitent deux aiguilles : une pour le prélèvement du solvant et son introduction dans le flacon de poudre, et l’autre pour l’injection. Le bouchon du flacon de poudre doit être désinfecté avant l’introduction de l’aiguille.

Si les aiguilles ne sont pas fournies, choisir des aiguilles et des seringues adaptées.

-#gt; Ces mêmes aiguilles doivent êtres détruites selon le protocole en vigueur. Proposer des boîtes de recueil d’aiguilles et à orienter le malade vers des hôpitaux pour leur destruction.

-#gt; La compression du canal carpien est une complication fréquente. Les mouvements du pouce et l’épaississement des doigts gênent la manipulation des flacons, ampoules et seringues.

Avec Somatuline

-#gt; Les injections intramusculaires de la forme LP 30 se font dans la partie supéroexterne de la fesse par une infirmière. L’injection est faite lentement et sans bouger l’aiguille. L’intensité des effets secondaires semble être liée à la vitesse d’injection du produit.

-#gt; Le point d’injection ne doit pas être massé.

-#gt; Avec la forme LP 30, l’aiguille servant au prélèvement du solvant est la rose. Remuer doucement le flacon de sorte à obtenir un mélange laiteux à injecter dans sa totalité.

-#gt; Les seringues sous-cutanées LP 60, LP 90 et LP 120 sont préremplies d’un gel d’aspect blanchâtre et translucide à injecter dès l’ouverture.

Avec Sandostatine

-#gt; L’injection sous-cutanée doit être lente (plus de 20 secondes) et se faire en des points variés (ventre, cuisse). Lors d’injections quotidiennes multiples, un intervalle de 8 heures est à respecter, à distance du déjeuner et du dîner (1 à 2 heures).

-#gt; Avec la forme à libération prolongée, une fois la solution reconstituée, il est normal qu’il reste une quantité de produit au fond du flacon après prélèvement, car il y a un surremplissage volontaire. L’injection intramusculaire mensuelle par une infirmière se fait en alternance dans le muscle fessier droit et gauche.

-#gt; Une contraception est conseillée jusqu’à trois mois après le traitement tant chez les hommes que chez les femmes.

Avec Somavert

-#gt;L’introduction de 1 voire 2 ml d’eau ppi sur les 8 ml du flacon se fait très lentement pour éviter la formation d’une mousse surnageante. Si celle-ci apparaît, attendre quelques minutes qu’elle tombe. La dissolution et l’homogénéisation de la solution obtenue nécessitent un mouvement rotatif doux du flacon pour préserver le principe actif. La solution obtenue doit être claire et limpide. Toute solution préparée mais non utilisée immédiatement ou toute présence de particules en suspension imposent l’élimination.

-#gt; Des kits de voyage peuvent être mis à la disposition du malade pour ses déplacements.

Des effets indésirables communs aux traitements

En cas d’effets indésirables tels que nausées, vomissements, constipation ou diarrhées pouvant survenir en début de traitement, un traitement symptomatique peut être conseillé. De même, ceux concernant les réactions au site d’injection tels que l’érythème, la douleur, le prurit peuvent être pris en charge. Ces effets indésirables, dose-dépendants et transitoires, disparaissent avec la poursuite du traitement.

Somavert et Somatuline provoquent parfois une asthénie qui peut être gênante dans la vie quotidienne.

Antidiabétiques oraux ou insuline

Chez les acromégales, l’altération de la tolérance au glucose peut nécessiter un traitement simultané à l’insuline ou par des antidiabétiques oraux. L’association de ces médicaments à Somavert, Sandostatine et Somatuline peut provoquer des hypoglycémies dont il faut informer le patient.

La psychothérapie a sa place

Il est primordial d’éviter au patient de s’enfermer dans sa maladie.

Les modifications morphologiques subies sont difficiles à accepter.

Il ne faut pas hésiter à orienter le malade vers une structure de soutien psychologique.

Le regard de la personne sur elle-même change ainsi que celui de ses proches.

Certains ont même recours à la chirurgie esthétique.

L’hygiène de vie

Il n’existe pas de conseils spécifiques à donner concernant l’alimentation, même si l’apport en sel doit être surveillé chez les acromégales hypertendus.

-#gt; Si elle demeure possible, la pratique d’un sport ne peut être que bénéfique d’un point de vue musculaire et cardiaque. Les déformations osseuses et les douleurs articulaires peuvent en limiter la pratique. Ces douleurs peuvent être soulagées par des séances chez un kinésithérapeute.

-#gt; Le syndrome d’apnée du sommeil provoque une fatigue généralisée qui favorise les troubles de la vigilance diurne.

La conduite de véhicules doit être réfléchie.

-#gt; L’hypersudation nécessite une hygiène corporelle renforcée pour éviter les odeurs désagréables.

Par Virginie Romain, pharmacienne

POUR EN SAVOIR PLUS

ASSOCIATIONS

Assomégalie

Association française des malades atteints d’acromégalie, 25, rue des Romains, 67240 Schirrhein

http://www.assomegalie.org

Jusqu’alors dénommée Ankh-Hypophyse, cette association est destinée à faire mieux connaître la maladie et ses traitements. Pour preuve, le site (http://www.ankhypophyse.org) propose un dossier complet sur la maladie, ses manifestations cliniques et ses traitements.

Le rôle d’Assomégalie ne s’arrête pas là. Ses animateurs souhaitent informer le malade et ses proches, favoriser l’accès aux soins et former les patients.

Plusieurs travaux sont en cours dont la création d’une affiche de présentation pour les salles d’attente des médecins et d’une brochure explicative à destination des patients.

La création d’un comité médical est envisagée.

INTERNET

Adénomes hypophysaires

Prs Jean-Louis Schlienger et Daniel Maitrot, faculté de médecine-ULP de Strasbourg

www-ulpmed.u-strasbg.fr/ medecine/cours_en_ligne/e_cours/pathologie-motricite/Adenomes_hypophysaires.pdf

Voici un dossier plus que complet et très médical sur les adénomes hypophysaires. On y découvre la sémiologie, le bilan, l’exploration avec de nombreux clichés de la selle turcique (tomodensitométrie, IRM), la surveillance et le diagnostic différentiel du syndrome tumoral.

Les adénomes à prolactine n’auront plus aucun secret ou presque et les adénomes somatotropes, donc l’acromégalie, ne sont pas oubliés.

Medinfos

http://www.medinfos.com

Ce site très synthétique d’informations médicales propose un chapitre sur l’acromégalie au découpage classique mais pédagogique.

La physiopathologie fait suite à la définition de la maladie et le texte déroule sa progression à travers les circonstances de découverte, le diagnostic positif, le diagnostic étiologique, la description des formes cliniques, de l’évolution et du pronostic. Les traitements sont eux aussi abordés : chirurgie, radiothérapie et médicamenteux.

Pour les auteurs, ce dernier trouve sa place chez le sujet jeune dont on doit respecter la fonction hypophysaire et chez le sujet âgé chez qui des complications vasculaires cérébrales sont à redouter.

L’axe hypothalamohypophysaire

L’hypophyse est une petite glande endocrine (0,60 g), reliée à une région ventrale de l’encéphale, l’hypothalamus, par l’intermédiaire de la tige pituitaire.

Elle est logée dans la selle turcique (à l’arrière du crâne) creusée sur le corps sphénoïde.

Elle ne fonctionne qu’associée à l’hypothalamus.

Pour cette raison, on parle de complexe hypothalamohypophysaire.

L’hypophyse est constituée de trois parties dont les fonctions sont totalement différentes : le lobe antérieur ou antéhypophyse, le lobe postérieur ou posthypophyse et le lobe intermédiaire.

L’antéhypophyse secrète de nombreuses hormones :

– l’hormone de croissance ;

– les stimulines : la corticostimuline ou ACTH, la thyréostimuline ou hormone thyréotrope ou TSH, les gonadostimulines (FSH, LH, prolactine) ;

Les relations fonctionnelles entre l’hypothalamus et l’hypophyse sont assurées par des liaisons nerveuses et vasculaires.

Les neurones hypothalamiques émettent des salves de potentiels d’action qui déclenchent la libération de neurohormones, qui vont agir (par stimulation ou inhibition) sur la sécrétion d’hormones hypophysaires.

Au niveau de l’hypothalamus, deux facteurs hormonaux contrôlent la sécrétion de l’hormone de croissance par l’hypophyse : un facteur stimulant, la GH-RH, et un facteur inhibiteur, la somatostatine.

Ainsi, la fonction de l’hypophyse (qui elle-même contrôle les autres glandes endocrines de l’organisme) est sous la dépendance de l’hypothalamus.

C’est lui le véritable « cerveau endocrinien » de l’organisme, puisqu’il commande la sécrétion de toutes les glandes endocrines du corps.

Diagnostic différentiel

– Les états acromégaloïdes ne justifiant pas de traitement : faciès acromégaloïde, syndrome acromégaloïde hypertrichose.

– Les hypersécrétions de GH : cirrhose, insuffisance rénale.

– Un diabète de type 1 déséquilibré.

– Devant un syndrome tumoral, il faut éliminer les tumeurs bénignes (craniopharyngiome, méningiome, gliome) et malignes (germinomes, métastases, kystes de la selle turcique, lésions inflammatoires et infiltrations de l’hypophyse).

Contre-indications absolues

– Octréotide : grossesse et allaitement.

– Lanréotide : grossesse et allaitement, lithiase compliquée des voies biliaires.

– Pegvisomant : grossesse et allaitement (faute de données).

– Bromocriptine : hypersensibilité aux dérivés de l’ergot de seigle, toxémie gravidique, hypertension du post-partum.

Effets indésirables les plus fréquents

– Analogues de la somatostatine : diarrhées, crampes abdominales, nausées, vomissements, ballonnements, stéatorrhée, lithiases vésiculaires (en utilisation prolongée).

– Pegvisomant : réactions douloureuses et transitoires au site d’injection, céphalées, sudation, asthénie.

– Bromocriptine : nausées, hypotension orthostatique, céphalées, asthénie, congestion nasale, constipation.