Maladie d’Alzheimer « L’immunothérapie demeure une stratégie prometteuse »

– Contre la maladie d’Alzheimer, l’immunisation, passive ou active, est un axe de recherche privilégié. Le point avec le Pr Bruno Dubois, président du Comité scientifique de l’association France Alzheimer.

« Le Moniteur » : Pouvez-vous rappeler le principe de l’immunothérapie de la maladie d’Alzheimer ?

Pr Bruno Dubois : Au début des années 2000, un chercheur américain a eu l’idée d’injecter dans la circulation sanguine de souris transgéniques le peptide bêta-amyloïde. Les souris modèles ont produit les anticorps spécifiques qui ont suffisamment passé la barrière hématoencéphalique pour « nettoyer » le cerveau des dépôts de plaques bêta-amyloïde. Ensuite, les études sur l’homme ont révélé des encéphalites immunoallergiques dans 6 % des cas. L’essai a donc été stoppé, mais il a permis de vérifier l’existence d’une réaction immunitaire avec production d’anticorps spécifiques atteignant le cerveau. Les plaques ont été en partie détruites et des analyses ont montré une efficacité significative sur certains des paramètres cognitifs. Le problème a donc été associé à la forte antigénicité du peptide bêta-amyloïde. En le réduisant à un petit nombre d’acides aminés (6), la même efficacité est obtenue, sans réaction lymphocytaire néfaste.

Est-ce la seule piste de recherche en immunothérapie ?

Non, il y a aussi l’immunisation passive par injection directe d’anticorps humanisés. La vaccination thérapeutique de la maladie d’Alzheimer comprend en effet deux axes : soit une immunisation active, mais avec un antigène moins immunogène que celui initialement testé, soit une immunisation passive avec injection directe d’anticorps.

D’autres stratégies thérapeutiques sont-elles envisagées ?

Tenter d’entraver la production de peptides bêta-amyloïde en est une. Des neurobiologistes considèrent que ce peptide est toxique dans sa forme libre. Agrégé au sein des plaques, il serait alors neutralisé. Désorganiser les plaques revient donc à le libérer. C’est la raison pour laquelle des recherches visent à empêcher la formation des plaques amyloïdes en contrecarrant l’activité de sécrétases qui clivent la protéine précurseur du peptide amyloïde, l’APP, pour former le peptide bêta-amyloïde soluble. Chez le malade, ces bêta- et gammasécrétases n’agissent pas au bon niveau et produisent une protéine insoluble. Soit on les inhibe, soit on active l’alphasécrétase qui clive normalement l’APP. Tout le problème est de trouver les entités chimiques qui cibleraient spécifiquement ces enzymes au niveau du cerveau.