LA MONTÉE EN FORCE DES NANOMÉDICAMENTS

Les nanotechnologies permettent à nos ordinateurs de doubler leurs capacités tous les 18 mois. Et si la nanomédecine s’avérait aussi efficace pour améliorer les soins apportés aux patients ? L’enjeu est de taille et les retombées attendues dans trois grands domaines : le diagnostic, la réhabilitation fonctionnelle et, surtout, la thérapeutique.

Tout commence dans les années 70 avec la prise de conscience de l’intérêt de miniaturiser les matériaux afin, entre autres, d’en modifier les propriétés. Dès 1980, les premiers quantums dots voient le jour : ces cristaux semi conducteurs de taille nanométrique sont utilisables en imagerie médicale. Cinq ans plus tard, c’est au tour des fullerènes, un arrangement d’atomes de carbone pouvant servir de vecteur pour un médicament. Puis les travaux et les publications s’emballent, soutenus par des financements massifs tant les applications semblent prometteuses. L’Union européenne multiplie le montant de ses programmes-cadres de recherche alloués aux nanotechnologies : 12,5 milliards d’euros en 2004, 50,5 milliards en 2007. Elle soutient la création du premier réseau d’excellence en nanomédecine, Nano2life, coordonné par la France en 2005. « Certains laboratoires travaillent depuis longtemps sur des produits nanoparticulaires, mais le fait de replacer aujourd’hui leurs travaux dans le champ des nanotechnologies permet de récolter davantage de fonds », reconnaît Alan Sanh, évaluateur non clinique à l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM).

En 2004, près de 80 % des publications et 60 % des brevets dans le domaine des nanotechnologies appliquées à la médecine concernaient des nanomédicaments. Ces derniers sont devenus réalité en quelques années avec une dizaine de produits aujourd’hui sur le marché. Plusieurs freins restent à lever pour voir leur développement s’accélérer, mais ils contribuent déjà à révolutionner la prise en charge de cancers ou d’infections graves. Patrick Couvreur l’a bien compris et y consacre son énergie depuis plus de 30 ans. Avec quelque 50 brevets déposés dans ce domaine, ce pharmacien a décroché la médaille de l’innovation décernée par le Centre national de recherche scientifique (lire interview p. 59) en 2012.

LE NANOMÉDICAMENT, UN COUPLE VECTEUR-PRINCIPE ACTIF

« Un médicament ne vaut que par sa capacité à atteindre spécifiquement sa cible, c’est-à-dire à être présent à la bonne concentration au bon endroit pour une bonne efficacité et une moindre toxicité, rappelle Jean-Marc Grognet, chef de l’Institut de biologie et de technologies au Commissariat à l’énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA-Saclay). L’idée du nanomédicament est donc d’enfermer le principe actif dans des sphères minuscules de quelques nanomètres de diamètre afin de le faire voyager dans l’organisme sans qu’il soit détruit, pour atteindre sélectivement un organe ou un compartiment cellulaire. » Il s’agit donc davantage de galénique que de nouvelles molécules actives. Les chercheurs parlent de « vectorisation des médicaments ».

Une dizaine de nanomédicaments sont aujourd’hui disponibles. Compte tenu de la complexité de ces produits, ils sont destinés dans un premier temps à traiter des maladies graves pour lesquelles il n’y a pas ou peu de solution thérapeutique et qui nécessitent un bon ciblage du médicament. Le cancer est donc l’indication « rêvée » et les projets se multiplient dans ce domaine. Mais d’autres indications ont vu le jour comme les infections fongiques ou encore la sclérose en plaques.

A terme, ils pourraient également être utilisés comme antiviraux ou antibactériens grâce à la capacité des vecteurs à pénétrer dans les cellules infectées. Leur administration se fait principalement par voie intraveineuse mais aussi parfois en injection locale dans la zone à traiter. Les chercheurs estiment que des aérosols de nanoparticules en suspension administrés par voie pulmonaire sont tout à fait envisageables.

CONTOURNER LA RÉSISTANCE À LA CHIMIOTHÉRAPIE

L’unité INSERM du P^r Jean-Pierre Benoît, au CHU d’Angers, lutte contre la chimiorésistance. Il décrit son vecteur comme un bijou technologique : « une lipoprotéine synthétique constituée d’un cœur huileux de triglycérides et d’une monocouche de lécithine associée à un agent pégylé tensioactif ! ». « Cette structure présente plusieurs atouts, notamment celui d’inhiber les pompes d’efflux surexprimées par les cellules cancéreuses pour excréter le médicament et responsables de la chimiorésistance », insiste Jean-Pierre Benoît.

Plusieurs molécules anticancéreuses sont à l’essai avec ce vecteur : le paclitaxel (Taxol), utilisé contre les tumeurs bronchiques non à petites cellules par voie intraveineuse, ou encore le témozolomide (Témodal) dans le glioblastome, la tumeur du cerveau la plus maligne, administré par stéréotaxie (technique de neurochirurgie utilisant l’imagerie médicale pour atteindre directement la zone du cerveau désirée).

Lutter contre la chimiorésistance est également la voie suivie par Bioalliance. Le laboratoire développe actuellement un nanomédicament contre les carcinomes hépatocellulaires, redoutables car résistants à toutes les chimiothérapies. Il s’agit cette fois de la doxorubicine, véhiculée par des nanoparticules à base de polymères (polyalkylcyanoacrylate) également capables de maintenir le médicament dans la cellule cancéreuse malgré l’activation des pompes de multirésistance aux médicaments. « Les premiers résultats cliniques montrent que pour une dose divisée par deux par rapport à celle de doxorubicine utilisée seule, notre nanomédicament double l’espérance de vie des patients (33 mois contre 15) », explique Pierre Attali, directeur général délégué de Bioalliance. C’est ce que ce laboratoire cherche à confirmer avec sa nouvelle étude de phase III incluant près de 400 patients jusqu’en 2015.

À CHAQUE MÉDICAMENT SON VECTEUR

« A ce jour, il n’y a pas de vecteur modèle, de cargo universel utilisable pour encapsuler n’importe quel type de molécule active. Toute l’ingénierie repose sur le couple vecteur-molécule active », clarifie Jean-Marc Grognet. A ce titre, les nanomédicaments disponibles et en développement sont très hétérogènes.

Plusieurs types de vecteurs sont actuellement utilisés. Les deux premières générations permettent une vectorisation passive du médicament. L’habillage de la nanoparticule, sa taille, sa charge, sa lipophilie lui permettent d’atteindre spontanément certaines cellules et de s’y accumuler. La première génération de vecteurs (liposomes, micelles, nanocapsules ou nanosphères à base de polymères synthétiques) est rapidement captée par les macrophages du foie.

La deuxième génération a donc été recouverte de polymères hydrophiles pour contourner le système immunitaire. Ils peuvent ainsi se fixer sur d’autres sites grâce à une couche de résidus pégylés. Ces vecteurs permettent de concentrer le produit actif au niveau de la zone à traiter alors que la molécule seule circulerait dans tout l’organisme. Le principe actif est ensuite libéré par simple diffusion vers l’extérieur ou à la suite de la biodégradation du vecteur.

La troisième génération, en cours de développement, est plus complexe et inclut des ligands fixés à la surface des nanoparticules permettant de reconnaître spécifiquement certains marqueurs des cellules tumorales par exemple. L’objectif est d’augmenter la sélectivité. On parle de « vectorisation active ».

LE SQUALÈNE, VECTEUR DE DEMAIN ?

Le squalène est un vecteur à part. On ne parle plus de capsule ou de sphère mais d’un autoassemblage spontané de molécules actives suite à leur couplage chimique au squalène. « Le squalène intervient dans la biosynthèse du cholestérol chez les mammifères, il est donc tout à fait biocompatible et permet de transporter dix à vingt fois plus de principe actif que les autres nanovecteurs, ce qui lui confère un avantage toxicologique évident », explique Patrick Couvreur.

Différentes molécules peuvent être greffées au squalène ; c’est le cas d’anticancéreux comme la gemcitabine, la doxorubicine, le taxotère ou la cytarabine, ou encore d’antiviraux comme les analogues nucléotidiques. Les premiers essais avec la gemcitabine testée chez des souris atteintes de leucémie agressive permettent d’atteindre un taux de survie de 75 % avec des doses cinq fois plus faibles que la gemcitabine utilisée sous forme libre, alors que cette dernière administrée seule permet simplement de doubler l’espérance de vie des animaux (40 jours contre 20 jours sans traitement). Le squalène peut également se lier avec des antibiotiques, l’objectif étant de lutter contre des infections intracellulaires résistantes. « Une publication très récente a montré que le couplage de la pénicilline au squalène permettait de traiter efficacement des macrophages infectés par Staphylococcus aureus, ce que la pénicilline toute seule ne peut pas faire », décrit Patrick Couvreur.

D’autres travaux, enfin, portent sur le transport de siRNA (petits ARN interférents avec les ARN cellulaires codant pour des protéines altérées) destinés à bloquer la synthèse d’une protéine.

Patrick Couvreur, pharmacien, médaille de l’innovation du CNRS 2012

Pourquoi les nanomédicaments font-ils tant parler d’eux ?

Les nanomédicaments consistent à vectoriser une molécule thérapeutique (éventuellement déjà disponible sur le marché) afin de cibler directement le site à traiter. Cela permet d’en augmenter l’efficacité et d’en réduire la toxicité pour le reste de l’organisme. Cette vectorisation des médicaments est un des domaines qui vont connaître la plus grande explosion dans les années à venir car les nouvelles molécules thérapeutiques se font de plus en plus rares. Certaines entreprises pharmaceutiques s’orientent maintenant vers la modification de la forme galénique pour innover dans le domaine du médicament.

Parle-t-on de recherche ou est-ce déjà une réalité ?

Beaucoup de projets utilisant les nanotechnologies sont futuristes mais la nanomédecine n’est pas une science-fiction ! Plusieurs nanomédicaments sont déjà sur le marché et beaucoup d’autres sont en développement. Les premiers travaux sur les nanoparticules datent des années 70, et il faut bien des années avant de voir un médicament sortir des paillasses et arriver sur le marché. C’est pourquoi le nombre de nanomédicaments disponibles (près d’une dizaine en France) paraît assez confidentiel, mais devrait croître considérablement dans les prochaines années.

Le coût de leur développement est-il compatible avec une utilisation courante ?

Il est certain qu’un système vectorisé coûte cher à développer et que le nanomédicament qui en découle est plus cher que la molécule qu’il encapsule lorsque celle-ci est sous une forme galénique plus traditionnelle. Mais dans le domaine de la santé il faut évaluer les coûts de façon globale. Si on traite plus efficacement certaines maladies qui nécessitent des traitements longs et coûteux comme des cancers grâce à ces nanomédicaments, le bénéfice global pour la santé publique et pour la société sera très certainement économiquement positif. Cette question méritera d’être étudiée pathologie par pathologie.

REPÈRES

Le cas des nanoparticules actives

Sans qu’elles soient considérées comme des nanomédicaments, certaines nanoparticules ont une action pharmacologique directe si elles sont activées de l’extérieur. C’est le cas des nanoparticules d’oxyde de hafnium. Développées par la société Nanobiotix, ces particules injectées au niveau intratumoral sont inertes dans les tissus biologiques. En revanche, en présence de rayons X, elles relarguent des électrons qui endommagent les cellules cancéreuses et accroissent l’efficacité de la radiothérapie. Une étude pilote est en cours auprès de 27 patients atteints de sarcomes des tissus mous des extrémités.

Par ailleurs, des poudres de certaines molécules actives sont réduites à l’échelle nanométrique pour en modifier les propriétés. C’est notamment le cas de certaines substances peu solubles. Le fait de réduire leur taille augmente leur surface d’échange avec l’extérieur et améliore leur hydrophilie. Actuellement, plusieurs médicaments ont suivi ce « traitement » et sont aujourd’hui disponibles comme l’aprépitant, antiémétique (Emend, Elan et Merck & Co), ou encore le sirolimus dans la prévention du rejet de greffe (Rapamune, Elan, Wyeth Pharmaceuticals), tous deux en officine.