Analogues du GLP-1 : les innovations attendues dans le diabète et l’obésité

Les analogues du GLP-1, ou agonistes des récepteurs du GLP-1 (pour glucagon-like peptide-1), font désormais partie intégrante de l’arsenal thérapeutique du diabète de type 2 et de l’obésité. De nouvelles molécules, plus efficaces et administrées en une seule injection hebdomadaire, ont signé l’arrêt de certains médicaments. Une illustration : la fin de la commercialisation du Victoza (liraglutide), en injection quotidienne contre le diabète de type 2, est planifiée pour fin 2026.

Le sémaglutide et le dulaglutide en premier lieu

« Actuellement, les principaux traitements prescrits dans le diabète de type 2 sont le sémaglutide (Ozempic) et le dulaglutide (Trulicity). Le tirzépatide (Mounjaro), un double agoniste GLP-1 et GIP (pour glucose-dependent insulinotropic polypeptide), est aussi indiqué dans le diabète de type 2, mais n’est pas remboursé donc demeure peu utilisé », détaille le P^r Patrice Darmon, endocrinologue-diabétologue et chef de service à l’Assistance publique-Hôpitaux de Marseille (Provence-Alpes-Côte d’Azur). « Contre l’obésité, nous avons toujours à disposition le sémaglutide, vendu sous le nom de Wegovy, et le tirzépatide, qui garde le nom commercial de Mounjaro dans cette indication. Ces deux molécules ne sont actuellement pas remboursées comme traitement de l’obésité. »

« Dans la prise en charge de cette maladie, les simples et doubles agonistes sont préconisés en deuxième intention, après l’adoption de changements dans le mode de vie, dont un rééquilibrage nutritionnel et la pratique d’une activité physique régulière et adaptée », poursuit le spécialiste. Leur autorisation de mise sur le marché (AMM) mentionne un indice de masse corporelle (IMC) supérieur à 30, ou à 27 si au moins une comorbidité liée à l’excès pondéral est présente. Dans la pratique, leur usage est privilégié chez les patients présentant une obésité de grade 2 (IMC entre 35 et 39,9) et 3 (au-delà de 40 ; obésité dite massive).

Évolutions dans les indications

Ces indications pourraient être prochainement élargies. « Le sémaglutide à forte dose s’est accompagné d’une réduction de 20 % du risque d’événement cardiovasculaire majeur chez des patients en prévention secondaire, avec un IMC supérieur à 27 et sans diabète de type 2 », développe Patrice Darmon. « Quant au tirzépatide, il a montré qu’il pouvait réduire de manière drastique les apnées du sommeil et serait bénéfique lors de stéatohépatite métabolique. »

Contre le diabète de type 2, les référentiels d’utilisation des aGLP-1 indiquent simplement un diabète dit « non contrôlé ». Dans la pratique, de nombreuses nuances existent. Patrice Darmon évoque la dernière prise de position sur le traitement du diabète de type 2 de la Société francophone du diabète : « Ils peuvent être utilisés chez des patients en prévention cardiovasculaire primaire, y compris à risque modéré, avec un excès pondéral et un déséquilibre glycémique important. Les aGLP-1 sont aussi préconisés chez les patients présentant un risque cardiovasculaire élevé à très élevé, en prévention primaire, même si l’hémoglobine glyquée (HbA1c) est normale. En cas de maladie athéromateuse avérée, on prescrira volontiers un simple, ou un double agoniste, là encore indépendamment du taux d’HbA1c. » Ces prescriptions complètent les modifications du mode de vie et la prise de metformine.

Enfin, chez les patients atteints d’un diabète de type 2 et d’obésité et/ou de stéatose ou de stéatohépatite métabolique, les simples et doubles aGLP-1 seront proposés en priorité, quel que soit le taux d’HbA1c (toujours en complément de mesures hygiénodiététiques et de la prise de metformine).

Accompagner les patients dans leur traitement

En matière d’efficacité, le sémaglutide présente une supériorité sur la baisse d’HbA1c et la perte de poids par rapport au dulaglutide. Le tirzépatide, de son côté, possède une action encore plus puissante que le sémaglutide, tant sur la baisse de l’HbA1c que sur le poids.

« Ces pertes de poids, importantes et parfois brutales, doivent être suivies de manière très rapprochée pour limiter le risque de carences, de dénutrition et de sarcopénie, insiste le P^r Jacques Delarue, médecin nutritionniste au centre hospitalier universitaire de Brest (Finistère). Avec une prescription désormais ouverte aux médecins généralistes, y compris pour l’instauration des traitements de l’obésité, la vigilance reste de mise. Les pharmaciens occupent une place prépondérante pour sensibiliser aux effets de ces pertes de poids et sur l’importance de l’activité physique afin de limiter la fonte musculaire associée, tout particulièrement chez les sujets âgés. »

Face aux effets indésirables

Parmi les manifestations indésirables associées à ces médicaments, les troubles digestifs sont les plus fréquents, « tels que douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhées ou constipation. Ils s’améliorent généralement en quelques semaines, d’où l’introduction de doses très progressives », indique Jacques Delarue. Quelques études ont évalué l’efficacité de médicaments pour réduire ces effets digestifs. Le tradipitant (médicament expérimental antagoniste de la neurokinine 1) permettrait, par exemple, de réduire de plus de 50 % les nausées et vomissements induits par les agonistes du GLP-1. Le professeur se montre toutefois réservé quant à l’introduction d’un médicament supplémentaire pour limiter ces désagréments.

Un risque de lithiase vésiculaire existe, à la fois avec les simples et doubles agonistes. Même si les conséquences sont rarement graves, il doit être explicité aux patients. Quelques cas de pancréatite aiguë ont également été décrits, sans qu’un lien de cause à effet ne soit clairement établi. Le principe de précaution s’impose en cas d’antécédent de maladie pancréatique.

« Un effet indésirable grave et très rare a été signalé avec le sémaglutide et est en cours d’investigation. Il s’agit de la neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique, poursuit Patrice Darmon. Face à une perte d’acuité visuelle brutale, les patients doivent consulter un ophtalmologue en urgence. »

Des avancées attendues dans cette classe thérapeutique

De très nombreux médicaments sont en cours de développement. « De nouveaux doubles agonistes ont démontré une très bonne efficacité, associant cette fois des agonistes du glucagon (GCG) ou de l’amyline aux agonistes du GLP-1. On retrouve aussi des triples agonistes, comme le rétatrutide (agoniste GIP/GLP-1/GCG), qui a démontré des résultats remarquables pour la perte de poids et la baisse de l’HbA1c », souligne Patrice Darmon.

Les formes orales des agonistes du GLP-1 figurent parmi les innovations les plus attendues. Le sémaglutide est déjà disponible par voie orale (Rybelsus, Novo Nordisk), mais cet agoniste peptidique impose des conditions de prise contraignantes : administration à jeun, avec un faible volume d’eau et un délai d’attente avant toute ingestion, afin de garantir une absorption optimale. Le laboratoire Lilly travaille actuellement sur un nouveau médicament oral, l’orforglipron, qui pourrait lever ces contraintes. « Dans des études de phase 3, l’orforglipron, un aGLP-1 oral non peptidique, a montré d’excellents résultats dans le diabète et dans l’obésité. Ce médicament n’exige aucune contrainte de prise », poursuit le spécialiste en endocrinologie-diabétologie.

Le poids des laboratoires

Le succès des aGLP-1 auprès des prescripteurs et des patients, principalement pour traiter l’obésité, et les développements en cours témoignent d’une forte attente dans ce domaine. D’ailleurs, les laboratoires semblent s’être lancés dans une véritable course contre la montre en vue de proposer de nouvelles thérapeutiques contre l’excès de poids. Pour preuve, les âpres négociations lancées par Pfizer et Novo Nordisk pour racheter Metsera. La biotech américaine, spécialiste des traitements antiobésité, a finalement accepté l’offre de Pzifer début novembre. Le laboratoire Roche avance sur la même voie depuis l’acquisition de Carmot Therapeutics, qui développe actuellement un double agoniste des récepteurs du GLP-1 et du GIP. Et les exemples ne s’arrêtent pas là.

Avant l’arrivée de nouveaux médicaments, la communauté médicale et les patients espèrent surtout le remboursement des traitements contre l’obésité déjà commercialisés, qui coûtent entre 200 et 400 € par mois. L’Organisation mondiale de la santé (OMS) a publié pour la première fois, le 1^er décembre, des directives sur la prise en charge des personnes en situation d’obésité, mettant en avant l’intérêt des agonistes du GLP-1. Un argument supplémentaire qui pourrait accélérer la prise de décision par les autorités de santé.

À retenir

• Les agonistes du GLP-1 les plus prescrits contre le diabète de type 2 sont le sémaglutide (Ozempic) et le dulaglutide (Trulicity).
• Les principaux aGLP-1 contre l’obésité sont le sémaglutide (Wegovy) et le tirzépatide (Mounjaro), un double agoniste GLP-1/GIP. Ils ne sont pas remboursés à ce jour.
• Les AMM actuelles ciblent les IMC supérieurs à 35 ou à 27 avec au moins une comorbidité associée, ainsi que le diabète de type 2 non maîtrisé. Elles pourraient s’étendre prochainement en raison des bénéfices cardiovasculaires et hépatiques de ces traitements.
• À cause de la perte de poids importante et parfois brutale qu’ils engendrent, les médicaments GLP-1 nécessitent un suivi rapproché.
• De nombreuses molécules sont en développement : doubles agonistes, triples agonistes, formes orales, etc.