2/6 – Pharmacologie : comprendre les mécanismes d’action des antipsychotiques

Activité dopaminergique cérébrale et antipsychotiques

Rappel sur les voies dopaminergiques et les psychoses

Les voies dopaminergiques cérébrales

Au niveau cérébral, il existe 4 voies dopaminergiques : la voie mésolimbique impliquée dans le mécanisme du plaisir et de la récompense, la voie mésocorticale en cause dans le comportement et les fonctions cognitives, la voie nigrostriée responsable du contrôle moteur, et la voie tubéroinfundibulaire qui régule la sécrétion de prolactine. Au niveau mésocortical, nigrostrié et tubéroinfundibulaire, des voies sérotoninergiques participent également à la transmission dopaminergique en inhibant la libération de dopamine dans les fentes synaptiques.

Les psychoses

Les psychoses sont des affections mentales caractérisées par une atteinte générale de la personnalité et une perte de la perception de la réalité qui se traduisent par des signes positifs (idées délirantes, hallucinations, par exemple) et/ou des signes négatifs (appauvrissement affectif, anhédonie sociale, pauvreté du discours, aboulie et repli sur soi). L’anhédonie se définie comme une incapacité d’un patient à ressentir des émotions positives lors de situations pourtant plaisantes tandis que l’aboulie est une diminution pathologique de la volonté entraînant une inhibition de l’activité physique et intellectuelle.

Peuvent y être associés des troubles cognitifs, une agressivité, ainsi que des troubles dépressifs et/ou anxieux. La plus fréquente d’entre elles est la schizophrénie qui concerne 600 000 personnes en France, principalement des adultes jeunes. Les signes positifs de la maladie seraient liés à un hyperfonctionnement dopaminergique de la voie mésolimbique et les signes négatifs à un déficit de l’activité dopaminergique au niveau de la voie mésocorticale. Ce déficit pourrait être d’origine dégénérative ou lié à un dysfonctionnement sérotoninergique. Le traitement des psychoses fait appel aux antipsychotiques, qui sont des antagonistes dopaminergiques des récepteurs D₂.

Classification des antipsychotiques

La distinction entre antipsychotiques typiques (de première génération) et atypiques (de deuxième génération) repose sur le rapport d’occupation entre les récepteurs dopaminergiques D2 et sérotoninergiques 5HT2A. Les antipsychotiques de première génération sont antagonistes de toutes les voies dopaminergiques. Ceux de deuxième génération, exercent, outre leur effet antagoniste dopaminergique, une action antagoniste sur les récepteurs 5HT2A favorisant la libération de dopamine au niveau mésocortical et nigrostrié. Certains antipsychotiques possèdent des mécanismes d’action légèrement différents : agonisme partiel des récepteurs D2 pour l’aripiprazole et antagonisme préférentiel des récepteurs D4 pour la clozapine.

Pharmacologie des antipsychotiques

Propriétés pharmacologiques

L’action antagoniste dopaminergique sur les récepteurs D2 permet d’expliquer les propriétés thérapeutiques mais aussi certains effets indésirables des antipsychotiques.

• Au niveau mésolimbique : propriétés thérapeutiques antidélirantes et antihallucinatoires.
• Au niveau mésocortical : aggravation des symptômes négatifs et cognitifs.
• Au niveau nigrostrié : troubles moteurs extrapyramidaux.
• Au niveau tubéroinfundibulaire : hyperprolactinémie.

Le coblocage des voies sérotoninergiques au niveau mésocortical, nigrostrié et tubéro-infundibulaire par les antipsychotiques atypiques favorise la libération de la dopamine.

Au niveau mésocortical, cela permet de corriger les signes négatifs de la maladie.

Au niveau nigrostrié, cela explique leur meilleure tolérance motrice par rapport aux antipsychotiques de première génération. En revanche, le blocage des récepteurs sérotoninergiques est à l’origine d’une modification du comportement alimentaire, d’une prise de poids et d’un syndrome métabolique. Les antipsychotiques exercent également (de façon variable selon les molécules) un effet adrénolytique et antihistaminique H1, avec un effet sédatif et calmant mis à profit en thérapeutique pour réduire l’agitation et les états agressifs, mais aussi à l’origine d’effets indésirables (respectivement hypotension orthostatique et somnolence, prise de poids). Certains bloquent aussi les récepteurs muscariniques à l’acétylcholine (avec effets indésirables atropiniques).

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Principaux effets indésirables

• Syndrome extrapyramidal : il est plus fréquent avec les molécules de première génération et peut être très invalidant. Il se traduit par un syndrome parkinsonien, des dystonies (contractions musculaires involontaires), des dyskinésies (mouvements anormaux involontaires provoquant des attitudes anormales) qui peuvent être précoces ou tardives, par fois irréversibles, ainsi qu’une akathisie (incapacité de rester assis, allongé ou immobile). Des troubles de la déglutition peuvent s’observer. Une prise en charge par des correcteurs anticholinergiques peut être proposée dans certains cas (dystonies aiguës) mais ne doit pas être systématique car elle majore le risque de dyskinésies tardives et peut altérer la cognition en particulier chez les patients âgés.
• Syndrome métabolique : il est observé notamment avec les antipsychotiques atypiques et ceux de première génération sédatifs (comme la chlorpromazine). Il comprend une prise de poids liée à une augmentation de l’appétit, des dyslipidémies, une hyperglycémie et un diabète. L’augmentation du risque cardiovasculaire associé impose une surveillance régulière clinique et biologique tout au long du traitement ainsi que le maintien d’une activité physique régulière.
• Allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme (ECG) et risque de torsades de pointes avec l’amisulpride, la chlorpromazine, la clozapine, la cyamémazine, le flupentixol, l’halopéridol, la lévomépromazine, le pimozide, la pipampérone, la pipotiazine, le sulpiride, le tiapride et le zuclopenthixol. Ce risque justifie une surveillance clinique et par ECG avant et au décours du traitement.
• Troubles endocriniens : hyperprolactinémie, galactorrhée, gynécomastie, troubles sexuels et du cycle menstruel notamment avec les antipsychotiques de première génération, la rispéridone et l’amisulpride.
• Effets anticholinergiques : constipation fréquente, rétention urinaire, sécheresse buccale et hyposialie qui peut être prise en charge par l’anétholtrithione.
• Photosensibilisation et pigmentation cutanées avec certaines phénothiazines (cyamémazine, chlorpromazine).
• Syndrome malin : plus rare (0,1 % des cas), il se manifeste par une hyperthermie maligne associée à une hypertonie et des troubles de la conscience et est potentiellement létal en l’absence de prise en charge. Il serait plus fréquent avec l’halopéridol et les phénothiazines.
• Neutropénie et agranulocytose sous clozapine justifiant sa prescription uniquement en seconde intention et une surveillance biologique rigoureuse du taux de polynucléaires neutrophiles pendant le traitement. Ce risque existe aussi mais est rarissime avec la chlorpromazine, la cyamémazine, la propériciazine et la pipotiazine.
• Autres : somnolence (notamment avec la chlorpromazine et la lévomépromazine), hypotension orthostatique liée à l’action α-bloquante, myocardite avec la clozapine survenant dans les 6 à 8 premières semaines de traitement – et dont le risque doit être recherché avant la mise en route du traitement, et surveillé au cours des deux premiers mois –, troubles de la libido, entre autres.*

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Effets indésirables des antipsychotiques : surveillance clinique et conseils

Fréquente, la constipation liée aux antispychotiques, peut, lorsqu’elle n’est pas prise correctement en charge, se compliquer en occlusion intestinale engageant le pronostic vital (notamment sous clozapine). Il est important de surveiller et de rechercher les signes cliniques évocateurs : selles dures, ballonnements, maux de ventre et, chez l’adulte, un nombre de selles inférieur à 3 par semaine.

En prévention : rappeler les conseils hygiénodiétiques et si besoin, associer un laxatif osmotique. Du fait du risque de dysrégulation thermique survenant principalement sous phénothiazines et antipsychotiques sédatifs, inciter le patient à bien se protéger du soleil et à bien s’hydrater, notamment en cas de fortes températures afin de prévenir un coup de chaleur et une déshydratation. La survenue d’une forte fièvre associée à des signes cardiaques et musculaires doit amener à consulter sans délai aux urgences afin de rechercher un éventuel syndrome malin des antipsychotiques (hyperthermie, rigidité, altération de la conscience, tachycardie). Les dérivés de la phénothiazine (chlorpromazine, lévomépromazine, cyamémazine, propériciazine et pipotiazine) étant photosensibilisants, conseiller une protection solaire d’indice élevé pendant la durée du traitement, se tenir à l’ombre, porter des vêtements couvrants anti-ultraviolets ainsi qu’un chapeau à large bord.

La survenue d’une fièvre associée à des signes infectieux doit faire consulter rapidement pour rechercher une éventuelle neutropénie, en particulier chez les patients traités par clozapine.

Principales contre-indications

Différentes situations physiopathologiques constituent une contre-indication à l’usage de certains antipsychotiques :

• Risque de glaucome par fermeture d’angle et troubles urétroprostatiques du fait de leurs propriétés anticholinergiques : chlorpromazine, cyamémazine, propériciazine, flupentixol, zuclopenthixol, pipotiazine, olanzapine ;
• Antécédents d’agranulocytose ou de neutropénie : clozapine, chlorpromazine, cyamémazine, propériciazine, pipotiazine ;
• Tumeur prolactinémio-dépendante : amisulpride, sulpride, tiapride ;
• Allongement de l’intervalle QT, troubles du rythme ou pathologies cardiaques graves : halopéridol, pimozide, clozapine ;
• Épilepsie non contrôlée : clozapine ;
• Maladie de Parkinson ou démence à corps de Lewy : halopéridol.

Outils pratiques au comptoir

Le réseau Psychiatrie Information Communication (PIC), constitué de professionnels hospitaliers au service du soin médicamenteux en psychiatrie et santé mentale, met à disposition gratuitement sur son site des fiches de bonne pratique et de bon usage des antipsychotiques et autres médicaments utilisés en santé mentale destinés à l’ensemble des professionnels de santé ainsi qu’aux patients.

Principales interactions médicamenteuses

Hormis la clozapine qui bénéficie d’une indication spécifique dans la psychose au cours de l’évolution de la maladie de Parkinson, les antipsychotiques sont contre-indiqués avec les médicaments dopaminergiques non antiparkinsoniens (bromocriptine, cabergoline, quinagolide) et déconseillés en association aux antiparkinsoniens dopaminergiques ou à la dopathérapie, en raison d’un antagonisme de leurs mécanismes d’action.

L’association de molécules susceptibles d’allonger l’intervalle QT aux autres torsadogènes (tels que citalopram, escitalopram, dompéridone, dronédarone, hydroxyzine, sotalol) est contre-indiquée ou déconseillée selon l’antipsychotique et la substance susceptible de donner une torsade de pointe. Lorsque l’association ne peut être évitée, une surveillance de l’ECG est recommandée.

L’association de la quétiapine et du pimozide aux inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 – clarithromycine, érythromycine, antifongiques azolés, inhibiteurs de la protéase du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) – est contre-indiquée en raison d’un risque de surdosage. Le pimozide est également contre-indiqué avec le diltiazem, le vérapamil, l’éfavirenz, certains antidépresseurs (fluoxétine, paroxétine, sertraline).

La clozapine est contre-indiquée avec le millepertuis (risque de diminution de son efficacité thérapeutique) et elle ne doit pas être associée à d’autres molécules pouvant entraîner une agranulocytose (comme les phénothiazines, la carbamazépine, les anti thyroïdiens). L’association du pimozide à l’apalutamide (traitement du cancer de la prostate) est déconseillée en raison de la diminution de son activité par augmentation de son métabolisme par l’apalutamide. De même, l’association de la quétiapine aux inducteurs enzymatiques puissants (millepertuis, rifampicine, par exemple) est déconseillée.

Avec l’aimable collaboration du D^r Émeric Saguin, psychiatre à l’hôpital national d’instruction des armées Bégin à Saint-Mandé (Val-de-Marne).

Article issu du cahier Formation n°3601, paru le 21 mars 2026.