Les antalgiques opioïdes exposent notamment à un risque de dépendance qui justifie un cadre strict de prescription ainsi que la mise en place d’outils d’accompagnement. L’entretien pharmaceutique des patients sous antalgiques opioïdes faibles en fait partie. Une bonne connaissance de ces molécules est nécessaire pour repérer les situations à risque.
Rappels pharmacologiques
Molécules
D’origine naturelle (extraits du pavot) ou synthétiques, les opioïdes présentent une affinité pour les récepteurs endogènes aux opioïdes (µ, δ et/ou κ), qui leur confèrent une action antalgique centrale. Les opioïdes d’action thérapeutique « faible » sont la codéine, la dihydrocodéine, le tramadol, la poudre d’opium et la nalbuphine. On parle d’antalgiques « forts » pour la morphine et apparentés (fentanyl, oxycodone, etc.), non inclus dans le périmètre de l’entretien en officine.
À noter : la dénomination « opioïde de palier II ou III » est encore souvent utilisée bien qu’elle soit impropre, cette classification de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) ne concernant que les douleurs cancéreuses. Le terme « opiacés » désigne les molécules d’origine naturelle (morphine, codéine).
Mode d’action
Codéine, dihydrocodéine, tramadol et poudre d’opium sont des agonistes partiels des récepteurs opioïdes µ. Ils renforcent le contrôle ascendant de la douleur, mais leur efficacité maximale, à saturation des récepteurs, est inférieure à celle des morphiniques qui sont des agonistes « entiers ». Le tramadol inhibe de plus la recapture neuronale de la sérotonine et de la noradrénaline, renforçant ainsi le contrôle descendant de la douleur. Cette action engendre des effets indésirables, interactions et signes de sevrage propres à cette molécule : les troubles du comportement et l’anxiété à l’arrêt du traitement sont notamment plus fréquents que les signes physiques, expliquant l’implication particulière du tramadol dans les notifications d’usage problématique, même à l’issue d’un traitement relativement court. La nalbuphine est un agoniste-antagoniste. Son efficacité (intensité d’action) est équivalente à celle de la morphine, mais sa puissance (laquelle est corrélée à son affinité pour les récepteurs µ) est 2 fois supérieure. En l’absence de morphine, la nalbuphine se comporte donc comme un agoniste. En revanche, en présence de morphine, elle se comporte comme un antagoniste : du fait de son affinité supérieure, la nalbuphine se fixe avant la morphine et empêche son action. Son association avec les opioïdes forts est par conséquent contre-indiquée. Elle est uniquement disponible sous forme injectable, non remboursée en ville, surtout utilisée en établissement de santé.
Rappels sur la douleur nociceptive
Les douleurs nociceptives naissent de la stimulation de nocicepteurs périphériques (terminaisons nerveuses au niveau de la peau, des muscles, viscères notamment) par un stimulus dont l’origine est une lésion tissulaire. Cette stimulation peut être indirecte, via des médiateurs algogènes libérés par les tissus lésés (prostaglandines, histamine, par exemple). Elle donne naissance à un message nerveux relayé jusqu’à la corne postérieure de la moelle épinière puis transmis au cerveau. La douleur est contrôlée via 2 mécanismes utilisant des neuromédiateurs différents :
un contrôle ascendant : les enképhalines (opioïdes physiologiques) se fixent sur leurs récepteurs µ de la moelle épinière et du cerveau, bloquant la remontée de l’influx nerveux douloureux.
un contrôle descendant : la sérotonine et la noradrénaline libèrent des enképhalines et inhibent la transmission nociceptive dans la corne dorsale de la moelle épinière.
Les opioïdes, quel que soit le palier, peuvent induire :
des troubles digestifs du type constipation qui perdurent pendant toute la durée du traitement, nausées et vomissements en début de traitement ;
une dysurie voire une rétention urinaire, dues à une augmentation de la contraction du sphincter lisse, notamment chez les personnes âgées ;
un risque de somnolence diurne, de vertiges, d’altération de la vigilance et de confusion du fait de leur effet dépresseur sur le système nerveux ;
un bronchospasme et une détresse respiratoire dont le risque est majoré par la prise concomitante d’alcool et de médicaments dépresseurs centraux comme les benzodiazépines et les antihistaminiques H1 ;
un prurit et/ou une urticaire (effet histaminolibérateur).
Le tramadol peut également être responsable de convulsions épileptiformes (surtout en cas de doses élevées ou d’association avec des traitements abaissant le seuil épileptogène comme certains antidépresseurs ou neuroleptiques), d’hypoglycémies (attention aux patients sous insuline, sulfamides ou répaglinide), d’hyponatrémie et de syndrome sérotoninergique (notamment en association avec les antidépresseurs ou les triptans).
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Pharmacodépendance et surdosage
Tous les opioïdes, faibles ou forts, exposent à un risque de :
pharmacodépendance. La dépendance physique se traduit par une tolérance (besoin d’accroître les doses pour retrouver l’effet escompté) et un syndrome de sevrage à l’arrêt (arthralgies, myalgies, troubles digestifs, frissons, sudation, irritabilité, anxiété, insomnie, etc.). Elle peut s’accompagner d’une dépendance psychologique avec un désir compulsif de recours à la substance psychoactive (craving). Cette dépendance peut conduire à des mésusages et des falsifications d’ordonnance : prescriptions multiples, augmentation des doses, utilisation pour des finalités autres que l’indication initiale, par exemple. Selon une enquête1, 29 % des usagers de codéine et 39 % des usagers de tramadol présentent un comportement de mésusage et, respectivement, 14 % et 24 % utilisent le traitement pour une autre finalité (telles que l’anxiété, l’insomnie). Par ailleurs, 36 à 47 % des usagers de codéine et de tramadol déclarent des difficultés pour arrêter leur traitement ;
surdose, avec des risques d’arrêt respiratoire, de coma et de décès. Or 9 usagers de tramadol ou codéine sur 10 ignorent ce risque1. Le surdosage expose par ailleurs à une intoxication aux antalgiques associés dans les formules de spécialités (types paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens) avec des risques d’atteintes rénales, hépatiques et gastro-intestinales.
Principales contre-indications
Les opioïdes sont contre-indiqués chez l’insuffisant respiratoire et l’asthmatique. L’utilisation du tramadol dans ces situations doit être prudente, celui-ci étant contre-indiqué en cas d’épilepsie non contrôlée. Les opioïdes faibles sont généralement contre-indiqués pendant l’allaitement mais selon le Centre de référence sur les agents tératogènes (Crat), si le traitement est indispensable, il peut être envisagé à condition d’être bref (2 ou 3 jours), à la posologie la plus faible possible. Ils peuvent être utilisés ponctuellement durant la grossesse en prenant en compte le risque de syndrome de sevrage et de dépression respiratoire chez le nouveau-né.
Principales interactions
Le tramadol est contre-indiqué avec les inhibiteurs de la monoamine-oxydase, en raison d’un risque de syndrome sérotoninergique. L’association d’opioïdes aux autres dépresseurs du système nerveux (anxiolytiques, antidépresseurs sédatifs, certains antihistaminiques H1, alcool, gabapentine par exemple) majore le risque de dépression du système nerveux ou respiratoire. L’association de codéine ou de tramadol aux inhibiteurs de l’isoforme 2D6 du cytochrome P450-CYP 2D6 (comme la duloxétine, la fluoxétine, la paroxétine, la terbinafine) peut diminuer leur efficacité. Sauf cas particulier, l’association d’opioïdes entre eux n’est pas recommandée. Leur association avec les modulateurs du système opioïde utilisés dans le traitement de l’alcoolodépendance (nalméfène, naltrexone) est généralement contre-indiquée.
Codéine et tramadol : comment la génétique influence la réponse individuelle au traitement ?
La codéine et le tramadol sont des prodrogues transformées par l’isoforme 2D6 du cytochrome P450 (CYP2D6), respectivement en morphine et en O-desméthyltramadol, métabolite plus puissant que le tramadol. Or, l’activité du CYP2D6 est conditionnée par la génétique et l’on distingue quatre types de patients : les métaboliseurs ultrarapides, rapides, intermédiaires et lents. Chez les métaboliseurs ultrarapides (environ 29 % des patients africains, 3 à 6 % des caucasiens), la transformation excessive peut entraîner un surdosage, même aux posologies usuelles. Inversement, chez les métaboliseurs lents (environ 7 % des caucasiens), la moindre transformation en métabolites actifs explique une efficacité insuffisante malgré un traitement bien conduit.
Promotion du bon usage des opioïdes
Le contexte
Chaque année, environ 12 millions de Français bénéficient d’une prescription d’antalgiques opioïdes, les faibles étant 10 fois plus consommés que les forts. Si la situation est loin de la crise sanitaire des États-Unis – plus de 300 000 décès par surdose d’opioïdes depuis 2000 – des signaux d’abus, de mésusage et de dépendance sont relevés par le réseau national des centres d’addictovigilance. En France, le nombre d’hospitalisations liées aux médicaments opioïdes (faibles et forts, obtenus sur ordonnance) a augmenté de 167 % entre 2000 et 2017, le nombre de décès de 146 % (portant à 4 le nombre moyen de décès hebdomadaires). Cette tendance est néanmoins légèrement à la baisse depuis 2021 (hors traitements de substitution). Le tramadol est le premier opioïde délivré, le plus rapporté dans les notifications de mésusage et l’opioïde faible le plus impliqué dans les décès par surdose.
Les opioïdes sont indiqués dans les douleurs aiguës et sévères (supérieures ou égales à 6 octobre avec l’échelle numérique de la douleur), les « faibles » étant généralement utilisés en première intention (dans certaines douleurs intenses, les « forts » sont indiqués d’emblée).
Ils ne sont cependant pas recommandés en première intention dans certains cas (tels que les lombalgies, les douleurs dentaires, les traumatismes du rachis, les entorses, la colique néphrétique) ni dans les migraines ou céphalées, quelle que soit leur intensité (le premier motif de consommation de codéine est cependant le soulagement des maux de tête). Leur utilisation peut être envisagée en seconde intention, sauf pour la migraine et les céphalées, dans les douleurs modérées (résultat de l’échelle numérique comprise entre 4 et 6 inclus) après échec des autres antalgiques.
Douleurs chroniques
Les opioïdes sont instaurés si besoin, chez les patients considérés à risque faible de mésusage. Leur utilisation dans les douleurs neuropathiques n’est envisagée que lorsque les alternatives sont inefficaces : l’action aminergique du tramadol peut présenter un intérêt mais sa prescription est délicate du fait du risque d’interaction avec les antidépresseurs, utilisés en première ligne dans ce contexte.
Prévention des surdoses
En cas de facteurs de risques de mésusage (notamment comorbidités psychiatriques, vulnérabilités, addictions), le patient et son entourage doivent connaître les signes de surdosage : altération de la vigilance, dépression respiratoire (diminution de la fréquence respiratoire en dessous de 10 cycles par minute) et myosis (forte diminution du diamètre de la pupille). Les durées et posologies minimales doivent être scrupuleusement respectées, une dispensation fractionnée ou supervisée pouvant être mise en place et la dépendance évaluée à chaque prescription. La délivrance (avec ou sans ordonnance) de naloxone, antidote spécifique des opioïdes, est également recommandée chez tout usager d’opioïdes (y compris faibles) considéré comme à risque de surdose : antagoniste µ, elle agit en quelques secondes à quelques minutes pour limiter le risque létal en attendant les secours. Des spécialités prêtes à l’emploi existent, sur prescription (Nyxoïd, forme nasale) ou non (Prenoxad, intramusculaire, et Ventizolve, forme nasale). Le pharmacien doit juger de l’opportunité de délivrer la naloxone ou de demander sa prescription au médecin.
Règles de prescription
Les spécialités à base de codéine, dihydrocodéine et tramadol doivent être prescrites sur une ordonnance sécurisée, le dosage, la posologie et la durée de traitement rédigés en toutes lettres. La durée de validité de la prescription est limitée à 12 semaines.
1 Enquête OpinionWay pour l’Observatoire français des médicaments antalgiques (OFMA) et l’Institut Analgesia, 2021.
Avec l’aimable relecture de Nicolas Bonnet, pharmacien de santé publique, directeur du Réseau des établissements de santé pour la prévention des addictions (Respadd)
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