1/6 – Effets indésirables : les réactions imputables aux antipsychotiques

Jade a des fringales

Jade P., 20 ans, est traitée depuis 2 mois par OLANZAPINE (Zyprexa velotab) 15 mg par jour, dans le cadre d’un trouble bipolaire. Venant chercher son renouvellement d’ordonnance, elle explique à la pharmacienne qu’elle ressent une faim quasi permanente. Elle s’est pesée ce matin et a constaté avoir pris 2 kg en un mois. Elle a lu sur les réseaux sociaux que cela pouvait être lié au médicament. Elle vit très mal cette prise de poids et envisage d’arrêter son traitement si cela continue ainsi.

Analyse du cas

La prise de poids est un effet indésirable très fréquent des antipsychotiques touchant, selon la molécule, de 15 à 72 % des patients. Elle peut apparaître dès les premières semaines et se poursuivre tout au long du traitement. La monographie de l’olanzapine indique qu’une augmentation de l’appétit est fréquente et qu’un gain de poids de 7 % ou plus du poids initial est très courant après quelques semaines de traitement. Elle est expliquée par l’action antagoniste au niveau des récepteurs sérotoninergiques 5HT2 et histaminiques H1, impliqués dans la régulation de la prise alimentaire. Elle est ainsi particulièrement importante avec les antipsychotiques de deuxième génération, dont l’olanzapine et la clozapine (environ 4 kg après 20 semaines de traitement), favorisant aussi l’apparition d’un diabète et de dyslipidémies. Les principaux facteurs de risque de prise de poids importante sont le sexe féminin, un faible indice de masse corporelle (IMC) initial et un âge jeune. Chez un patient n’ayant jamais pris d’antipsychotique, la prise de poids est fréquemment observée au cours des premières semaines de traitement et se stabilise au bout de plusieurs mois. Une augmentation de plus de 5 % du poids initial durant le premier mois est corrélée à un risque d’une prise de poids importante par la suite. Si celle-ci est trop élevée et trop invalidante, des mesures d’hygiène de vie seront proposées en première intention afin de permettre une perte de poids de 2 à 3,5 kg et une réduction de l’IMC.

Attitude à adopter

La pharmacienne explique à Jade que les fringales et la prise de poids pourraient en effet être liées à l’olanzapine et l’encourage à en parler avec son psychiatre lors de la prochaine consultation. En attendant, elle insiste sur le fait que Jade ne doit pas interrompre son traitement d’elle-même et lui rappelle l’importance de pratiquer une activité physique et les conseils pour limiter la sensation de faim : manger en prenant son temps, bien mastiquer, boire pendant le repas, limiter la taille des portions dans l’assiette, ne pas grignoter entre les repas, etc. Une consultation chez une diététicienne pourrait également être une aide si besoin.

À retenir : Une prise de poids fréquente potentiellement import ante peut survenir en début de traitement par olanzapine et doit être prévenue par des règles d’hygiène alimentaire et un exercice physique régulier.

Règles hygiénodiététiques et traitement par antipsychotiques

Une prise de poids (parfois très importante – jusqu’à 30 à 40 kg – et ayant un impact psychologique négatif) peut survenir précocement chez les patients sous antipsychotiques. Plusieurs facteurs y conduisent : grignotages entre les repas, apports alimentaires plus importants en fin de journée et parfois la nuit, diminution de la sensation de satiété, hyperphagie et consommation excessive de produits hypercaloriques très gras et très sucrés. Par ailleurs, la maladie elle-même ainsi que le traitement entraînent une diminution de l’activité physique. Il est fondamental d’en informer les patients dès la mise en route du traitement et de prodiguer certains conseils, qui peuvent être, si nécessaire, complétés par l’aide d’un diététicien.

• Éviter la consommation de boissons très sucrées et d’alcool, boire de l’eau plate ou gazeuse (éventuellement aromatisée mais non sucrée), du bouillon de légumes, des tisanes tout au long de la journée. Ne pas sucrer le thé ou le café.
• Adopter une alimentation équilibrée, limiter la consommation de fromage (préférer les laitages peu gras et consommés sans sucre), et celle de viandes grasses (bœuf, veau, porc et mouton) à 3 portions par semaine et éviter les aliments gras (friture, mayonnaises, chips, frites, charcuteries, viennoiseries, etc.). Au déjeuner et au dîner, consommer 2 portions de fruits/légumes et un aliment riche en sucres lents et en fibres (pain complet, riz ou pâtes complètes, lentilles, pois chiches, pomme de terre cuite vapeur, etc.). Ne pas saucer son assiette et ne pas se resservir.
• Pour éviter le grignotage, répartir les prises alimentaires en 3 vrais repas par jour à horaires réguliers et suffisamment consistants. Veiller à ne pas dîner trop tôt pour éviter le grignotage en soirée ou la nuit. Manger calmement et lentement.
• Si une collation est nécessaire, conseiller un fruit ou un fromage blanc et réduire la prise alimentaire suivante.
• Veiller à conserver une activité physique régulière.

« Je n’arrête pas de trembler ! »

Chloé G., 36 ans, chez qui un traitement par LOXAPINE (Loxapac, antipsychotique de première génération) et RISPÉRIDONE (Risperdal, molécule de deuxième génération) a été récemment instauré, arrive ce matin à l’officine, visiblement très inquiète. Elle explique à Karima, la préparatrice, qu’elle a des tremblements inexpliqués, du mal à faire les gestes du quotidien, et se sent toute raide depuis deux jours.

Analyse du cas

Les signes cliniques de Mme G. font évoquer un syndrome parkinsonien aigu (akinésie, rigidité et tremblements au repos) suggérant un syndrome extrapyramidal d’origine iatrogène. En effet, le blocage des récepteurs D2 à la dopamine au niveau du striatum entraîne une levée d’inhibition cholinergique responsable d’une libération excessive d’acétylcholine. Ces effets indésirables dose-dépendants sont plus fréquents avec les antipsychotiques de première génération et apparaissent entre quelques jours et quelques semaines après le début du traitement ou suite à une majoration de posologie. Plusieurs facteurs de risque ont été identifiés : le sexe féminin, l’âge avancé et une probable composante génétique. D’autres mouvements anormaux peuvent également apparaître. Il s’agit de dystonies aiguës – qui sont des spasmes musculaires involontaires – entraînant une protrusion de la langue, des mouvements involontaires au niveau des yeux, du tronc et des membres, ou encore de l’akathisie, se traduisant par une agitation permanente et des mouvements de balancement ou de piétinement. Au-delà de 3 mois de traitement, des dyskinésies tardives touchant dans 75 % des cas la sphère orofaciale peuvent apparaître. Elles sont liées à une hypersensibilité dopaminergique et peuvent être irréversibles, même après l’arrêt du traitement antipsychotique.

Attitude à adopter

Karima sollicite l’avis de sa collègue pharmacienne qui reprend l’historique de Mme G. Elle y retrouve la dernière ordonnance du psychiatre avec un traitement par loxapine (100 mg matin et soir) et rispéridone (2 mg le matin et 4 mg le soir), et constate que le traitement par rispéridone a été récemment augmenté. Ces éléments faisant évoquer une possible origine iatrogène, la pharmacienne, avec l’accord de Mme G., prend contact avec le psychiatre. Il propose de la recevoir en consultation dans la journée afin de l’examiner et de réévaluer son traitement. Une réduction de la posologie des antipsychotiques pourra être décidée et, si nécessaire, l’ajout d’un correcteur anticholinergique par voie orale à posologie progressive. En cas d’échec de ces mesures, un changement de molécule pourra aussi être envisagé. Si les symptômes sont très invalidants ou si la correction per os est insuffisante, une injection intramusculaire peut être envisagée au cours d’une hospitalisation.

Attention : des symptômes extrapyramidaux aigus sont fréquents sous antipsychotiques, en particulier avec les molécules de première génération. Leur prise en charge repose sur une réduction de la posologie, un changement de molécule ou la prescription d’un correcteur anticholinergique.

Utilisation des correcteurs anticholinergiques en psychiatrie

Des signes extrapyramidaux aigus se traduisant par un syndrome parkinsonien (chez environ 25 à 50 % des patients) ou d’autres effets extrapyramidaux précoces (dystonies aiguës, akathisie, etc.) surviennent fréquemment sous antipsychotiques. Ils sont plus rares avec ceux de deuxième génération en raison de leur action antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques 5HT2 qui favorise la libération de la dopamine au niveau du striatum. Ils peuvent nécessiter une correction par anticholinergique lorsqu’une réduction de la posologie s’avère insuffisante et/ou qu’un changement de molécule n’est pas possible. Trois molécules anticholinergiques par voie orale possèdent une autorisation de mise sur le marché dans la prise en charge de ces effets indésirables : le bipéridène, le trihexyphénidyle et la tropatépine. Par voie orale, le traitement repose sur une monothérapie d’instauration progressive qui doit être réévaluée régulièrement. Une durée de traitement supérieure à 2 ou 3 mois n’est pas recommandée car leur utilisation peut augmenter le risque de dyskinésies tardives et altérer la cognition notamment chez les patients âgés. La tropatépine administrée en intramusculaire est indiquée en traitement initial des manifestations aiguës de type extrapyramidal induites par les antipsychotiques lorsqu’une prise en charge rapide est nécessaire. Les anticholinergiques sont contre-indiqués en cas de risque de glaucome par fermeture d’angle et de risque de rétention urinaire liée à un adénome prostatique chez l’homme. Ils le sont aussi en cas de dyskinésies tardives, en raison d’un risque d’aggravation des symptômes. Chez ces patients, une réévaluation du traitement et la prescription d’un antipsychotique de deuxième génération (ou en dernier recours de clozapine) sont recommandées. Dans les formes très sévères et résistantes aux traitements médicaux, une stimulation cérébrale profonde peut être envisagée dans un centre spécialisé.

Une conversation intime

Quentin V., 22 ans vient faire renouveler son traitement par AMISULPRIDE (Solian, 600 mg par jour en 2 prises), débuté il y a 6 mois. Il confie au pharmacien qu’il a souvent des pannes sexuelles et de petites douleurs au niveau des aréoles mammaires, avec une impression de gonflement des tétons depuis quelques semaines.

Analyse du cas

Les signes cliniques évoqués par Quentin font suspecter une hyperprolactinémie iatrogène qui survient chez 17 % des hommes traités par antipsychotiques. La monographie de l’amisulpride précise que cet effet indésirable fréquent peut entraîner une baisse de la libido, des troubles de l’érection ainsi qu’une tension mammaire, voire une gynécomastie (avec galactorrhée et aménorrhée chez la femme). Elle est généralement réversible à l’arrêt du traitement. Ces effets indésirables s’expliquent par un blocage des récepteurs dopaminergiques D2 par l’amisulpride au niveau hypophysaire empêchant la dopamine d’inhiber la sécrétion hypophysaire de prolactine, à l’origine d’une hyperprolactinémie. Celle-ci provoque une diminution de sécrétion d’hormones sexuelles par les gonades.

Attitude à adopter

Le pharmacien encourage M. V. à en parler rapidement à son psychiatre pour réévaluer la prise en charge : dosage de prolactine, diminution de la posologie d’amisulpride, changement de molécule pour un antipsychotique moins hyperprolactinémiant (quétiapine ou aripiprazole), ou plus rarement un traitement spécifique de l’hyperprolactinémie. En attendant, il insiste sur l’importance de poursuivre le traitement et de ne surtout pas l’arrêter brutalement, même si les symptômes sont gênants.

À retenir : L’hyperprolactinémie induite par l’amisulpride est fréquente et peut altérer la libido et l’observance. Elle nécessite une réévaluation du traitement.

« Mon fils est constipé »

Alexis B., 21 ans, est traité dans le cadre d’une schizophrénie par CYAMÉMAZINE (Tercian, 1 comprimé à 100 mg 3 fois par jour) et TROPATÉPINE (Lepticur 10 mg, 2 comprimés par jour). En cette période de fortes chaleurs, sa mère vient acheter un laxatif pour Alexis qui, depuis quelques jours, a des selles de plus en plus rares et difficiles à évacuer.

Analyse du cas

La constipation est retrouvée chez environ 30 % des patients atteints de schizophrénie, notamment lorsqu’ils reçoivent plusieurs traitements à effet anticholinergique. Non prise en charge, elle peut se compliquer d’une occlusion intestinale. Le traitement de M. B. comporte un antipsychotique à composante anticholinergique, la cyamémazine, et un antiparkinsonien anticholinergique visant à corriger les effets indésirables moteurs de cette dernière, la tropatépine. L’addition des effets anticholinergiques, combinée à la déshydratation favorisée par la chaleur, est très probablement responsable de la constipation. La prise en charge repose sur des mesures hygiénodiététiques et un laxatif en cas d’inefficacité. Les laxatifs osmotiques ou de lest sont proposés en première intention. Si l’efficacité est insuffisante, un laxatif stimulant peut être introduit avec prudence, sur une durée courte, afin d’éviter une hypokaliémie. Cette précaution est importante car la cyamémazine peut allonger l’intervalle QT à l’électrocardiogramme (ECG), ce qui augmente le risque de torsades de pointe.

ttitude à adopter

La pharmacienne, ayant écarté à l’interrogatoire les signes de gravité, rappelle certaines règles d’hygiène de vie : bonne hydratation, consommation d’eaux riches en magnésium, alimentation riche en fibres, activité physique et présentation quotidienne à la selle sans se retenir, en surélevant les pieds avec un marchepied pour améliorer la position défécatoire. Elle conseille aussi un laxatif osmotique à prendre le matin avec un grand verre d’eau si les symptômes persistent.

Attention : La constipation est fréquente sous antipsychotiques et peut mener à une occlusion. Elle doit être prévenue par des mesures hygiénodiététiques et corrigée si nécessaire, par un laxatif osmotique en première intention.

Monsieur O. est découragé

Babacar O., 45 ans, en léger surpoids est traité depuis plusieurs années par une bithérapie associant CHLORPROMAZINE (Largactil 100 mg matin, midi et soir) et PALIPÉRIDONE LP 150 mg (Xeplion, 1 injection intramusculaire mensuelle). Aujourd’hui, il montre au pharmacien les résultats de sa dernière prise de sang : il avoue être découragé par les valeurs anormales de son bilan lipidique et de sa glycémie à jeun d’autant qu’il essaie de faire attention à son alimentation et pratique la course à pied le week-end.

Analyse du cas

Les monographies de la palipéridone (antipsychotique de deuxième génération) et de la chlorpromazine (antipsychotique de première génération) précisent que des perturbations du bilan lipidique et une augmentation de la glycémie sont fréquentes et justifient une surveillance clinicobiologique régulière. Ces anomalies peuvent être associées ou non à une prise pondérale. Les mécanismes de l’hyperglycémie induite par les antipsychotiques restent partiellement élucidés. Plusieurs facteurs sont impliqués : modifications alimentaires, résistance à l’insuline liée au surpoids, effet direct des antipsychotiques sur la sensibilité périphérique à l’insuline et, pour certains antipsychotiques atypiques (ou de deuxième génération), modulation de la sécrétion pancréatique. Les patients d’origine africaine semblent présenter un risque accru. Par ailleurs, la schizophrénie constitue à elle seule un facteur de risque métabolique. Les dyslipidémies peuvent apparaître précocement, et une hausse des triglycérides ou du cholestérol supérieur à 5 % dès le premier mois de traitement constitue un marqueur prédictif de dyslipidémie ultérieure. Certaines études rapportent qu’un tiers des patients sous antipsychotiques atypiques développent une hypercholestérolémie au cours de la première année de traitement. Si les mesures d’hygiène de vie s’avèrent insuffisantes pour normaliser le bilan, une réduction de la posologie ou un changement de molécule pourront être proposés par le psychiatre. L’amisulpride ou l’aripiprazole semblent en effet être moins pourvoyeuses de diabète.

Attitude à adopter

Le pharmacien encourage M. O. à poursuivre ses efforts alimentaires et à maintenir son activité physique régulière pour limiter les complications métaboliques liées à son traitement antipsychotique. Il l’incite à communiquer ses résultats au psychiatre pour faire le point et discuter avec lui des solutions possibles à apporter en complément de celles déjà mises en place.

À retenir : Une hyperglycémie et des anomalies du bilan lipidique sont fréquentes notamment sous antipsychotiques de deuxième génération. Elles justifient un suivi cardiométabolique régulier et des mesures d’hygiène de vie.

Surveillance cardiométabolique sous antipsychotiques

Un traitement antipsychotique peut induire une prise de poids potentiellement importante ainsi que des troubles du métabolisme des glucides et des lipides. Ces désordres métaboliques peuvent être à l’origine de complications (tels qu’un diabète de type 2, une dyslipidémie, une stéatose hépatique, une hypertension artérielle, un infarctus du myocarde et un accident vasculaire cérébral) et réduire l’espérance de vie de 10 à 20 ans en comparaison avec la population générale. Les données d’épidémiologie précisent que la prévalence du diabète et de l’obésité est 1,5 à 2 fois plus fréquente chez les patients atteints de schizophrénie que dans la population générale. Le tabagisme et la sédentarité sont des facteurs aggravants. C’est pourquoi, une surveillance régulière et rigoureuse est indispensable. Avant l’instauration du traitement, la recherche d’antécédents personnels et familiaux, un bilan clinique (pesée, calcul de l’indice de masse corporelle – IMC –, pression artérielle et mesure du tour de taille), et biologique (glycémie à jeun, bilan lipidique) sont réalisés. Au cours du traitement, les surveillances clinico-biologiques sont effectuées selon le calendrier suivant : contrôle du poids et de l’IMC à 1 mois et à 3 mois puis trimestriellement, mesure de la pression artérielle à 3 mois puis a minima 1 fois par an, dosage de la glycémie à jeun à 3 mois et à 12 mois, puis 1 fois par an, bilan lipidique à 3 mois, puis en pratique courante généralement annuellement. Le rythme des examens pourra être plus rapproché si nécessaire.

Un suivi trop contraignant

Sarah D., 26 ans a été diagnostiquée schizophrène il y a 3 ans. Après deux échecs de traitement, le psychiatre qui la suit en ville a instauré un traitement par CLOZAPINE il y a un mois. Elle vient avec sa nouvelle ordonnance établie pour 7 jours (Leponex 100 mg le matin et 125 mg le soir au coucher) mentionnant que la numération des polynucléaires neutrophiles est dans les limites des valeurs usuelles. Elle présente aussi le carnet de suivi rempli et tamponné par le médecin. Mme D. explique être lassée de devoir aller chaque semaine chez le médecin, puis au laboratoire et à la pharmacie et demande si cela est vraiment nécessaire.

Analyse du cas

La clozapine est un antipsychotique de deuxième génération indiqué dans la prise en charge des formes résistantes de schizophrénie après échec d’au moins deux traitements bien conduits. Depuis avril 2025, son initiation et le suivi du traitement peuvent être effectués par un psychiatre exerçant en ville. La clozapine est susceptible d’entraîner des neutropénies potentiellement sévères voire une agranulocytose avec une incidence maximale au cours des 18 premières semaines. Ce risque précoce explique la nécessité d’une surveillance particulièrement étroite durant les premières semaines de traitement, même si le patient est asymptomatique. Ces neutropénies iatrogènes ne sont pas dose-dépendantes et sont généralement réversibles à l’arrêt du traitement. Le mécanisme exact reste inconnu mais un métabolite de la clozapine, l’ion nitrenium, serait impliqué : il se lierait à la membrane cellulaire des polynucléaires neutrophiles entraînant leur destruction. Une toxicité directe par un stress oxydatif est également évoquée. Une susceptibilité génétique semble aussi en cause. Depuis septembre 2025, la surveillance du traitement est fondée uniquement sur le taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) et non plus sur une numération formule leucocytaire (NFL) complète selon un calendrier précis. La survenue de signes infectieux (fièvre, maux de gorge, par exemple) doit faire suspecter une neutropénie et amener le patient à consulter sans délai.

Attitude à adopter

Le pharmacien explique à Mme D. que la surveillance biologique hebdomadaire est indispensable au cours des premières semaines de traitement en raison du risque de baisse de défense immunitaire et qu’aucun espacement des bilans hebdomadaires n’est autorisé avant la 18e semaine, même en cas de bilans normaux. Il ajoute que la surveillance biologique pourra être ensuite espacée à une prise de sang mensuelle car le risque diminue. Conformément à la prescription, il dispense le traitement pour 7 jours et renseigne la date de dispensation dans le carnet de suivi. Il lui rappelle de consulter impérativement et rapidement un médecin en cas de signes d’infection.

À retenir : L’instauration d’un traitement par clozapine justifie une surveillance hebdomadaire du taux de polynucléaires neutrophiles pendant les 18 premières semaines de traitement puis mensuelle jusqu’à la fin de la première année (en l’absence d’anomalie) en raison d’un risque de neutropénie voire d’agranulocytose.

Surveillance biologique sous clozapine

Lors de la dispensation de clozapine, le pharmacien doit vérifier que le carnet de suivi (remis au patient par le médecin après commande au laboratoire fabriquant) est bien rempli par le médecin et que l’ordonnance comporte bien la mention « Numération des neutrophiles (datée) dans les limites des valeurs usuelles ». Le traitement ne peut être instauré que chez des patients ayant un taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) supérieur ou égal à 1 500/mm3. La surveillance des PNN sera ensuite effectuée à raison d’une fois par semaine pendant les 18 premières semaines de traitement, puis mensuellement pendant les 34 semaines suivantes (soit jusqu’à la fin de la première année de traitement). Au-delà et sans anomalie, une réduction du rythme de dosage à 1 fois toutes les 12 semaines est envisageable. Si aucune neutropénie n’est observée au cours des 2 premières années de traitement, une surveillance annuelle sera possible.

En cas de survenue de signes cliniques évocateurs de neutropénie, un contrôle des PNN est réalisé immédiatement. Une surveillance plus rapprochée des PNN peut être proposée chez certains patients : personnes âgées, traitement concomitant par acide valproïque car l’association majore le risque de neutropénie.

En cas d’anomalie du taux de PNN, la conduite à tenir dépend de leur valeur biologique :

• si le taux de PNN se situe entre 1 000 et 1 500/mm³ : poursuite du traitement et surveillance 2 fois par semaine jusqu’à normalisation, et surveillance mensuelle maintenue pendant toute la durée du traitement ;
• si le taux de PNN est inférieur à 1 000/mm3 : arrêt immédiat du traitement, surveillance biologique rapprochée pendant 4 semaines. Les patients ne doivent pas être réexposés à la clozapine (sauf cas exceptionnel sur avis spécialisé et sous réserve d’un taux de PNN supérieur à 500/mm3).

À noter : chez les patients présentant une neutropénie bénigne ethnique (NBE) retrouvée chez certains patients d’origine africaine ou moyen-orientale, les seuils de décision sont différents et doivent être interprétés selon les recommandations spécifiques

Avec l’aimable collaboration du Dr Émeric Saguin, psychiatre à l’hôpital national d’instruction des armées Bégin à Saint-Mandé (Val-de-Marne).

Article issu du cahier Formation n°3601, paru le 21 mars 2026.