Cancers ORL : la recherche développe bille en tête les traitements

Chaque année, près de 15 000 personnes en France se voient diagnostiquer un cancer otorhinolaryngologique (ORL), regroupant ceux du pharynx, du larynx, de la cavité buccale, des sinus, des fosses nasales, et des glandes salivaires. Face à des cancers souvent repérés à un stade avancé et généralement à fort risque de récidive, de nouvelles approches thérapeutiques viennent changer la donne. Le traitement standard de première ligne des carcinomes de la tête et du cou comprend soit une radiothérapie seule ou une radiochimiothérapie, soit une intervention chirurgicale, suivie de la radiothérapie ou de la radiochimiothérapie. L’immunothérapie, via des anticorps ciblant la protéine PD-1 (programmed cell death protein 1 ou protéine 1 de la mort cellulaire programmée) et destinés à lever l’inactivation des lymphocytes T par les cellules cancéreuses, tels que le pembrolizumab (la substance active de Keytruda, du laboratoire MSD), intervient, pour l’heure, en situation métastatique ou en récurrence non opérable.

Vers un changement de paradigme

Deux vastes études de phase III, dont les résultats ont été révélés au congrès de l’American Society of Clinical Oncology (Asco) en juin dernier, exposent les bénéfices d’une immunothérapie administrée en péri-opératoire cette fois. Elles concernent des patients qui présentent un carcinome résécable à un stade localement avancé. Les bénéfices se traduisent par une amélioration nette de la survie sans événement à deux ans, c’est-à-dire sans métastase ni rechute locorégionale.

« La première étude, Keynote-689, utilise le pembrolizumab en néoadjuvant puis en adjuvant, avant et après chirurgie, en complément du traitement standard », détaille la D^re Caroline Even, cheffe de service oncologie à l’Institut Gustave-Roussy (Île-de-France). « Le second essai, Nivopostop, a testé un autre anti-PD-1, le nivolumab (la substance active d’Opdivo, du laboratoire BMS), administré en complément des traitements classiques après chirurgie. »

Ces immunothérapies employées en péri-opératoire en première intention pourraient entrer dans la pratique clinique prochainement. Le pembrolizumab injecté en néoadjuvant et en adjuvant bénéficie déjà d’une validation par l’Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (la Food and Drug Administation, ou FDA) et par l’Agence européenne des médicaments (EMA).

En parallèle d’extensions d’indications pour des traitements existants, les chercheurs se penchent sur le développement de nouveaux médicaments, comme les anticorps bispécifiques. Trois molécules sont à l’étude, qui se concentrent sur des tumeurs métastatiques ou en récidive non opérables. Les trois anticorps bispécifiques agissent sur l’EGFR (epidermal growth factor receptor), récepteur de croissance épidermique fréquemment surexprimé à la surface des cellules tumorales. La seconde cible varie selon l’anticorps.

Un anticorps, une double action

« Le petosemtamab se fixe sur le récepteur LGR5 (leucine-rich repeat containing G protein-coupled receptor 5), autre récepteur au rôle crucial dans la croissance et la survie des cellules cancéreuses », poursuit la D^re Caroline Even. Dans l’étude de phase II, le petosemtamab associé au pembrolizumab a permis d’obtenir un taux de réponse de 60 %, contre 20 % avec le pembrolizumab seul. Les résultats de la phase III – dont une partie est attendue courant 2026 – seront nécessaires pour confirmer ces données. Le petosemtamab a d’ores et déjà obtenu un statut accéléré (« fast track ») par la FDA.

Autre anticorps bispécifique présenté à l’automne dernier au congrès de l’European Society for Medical Oncology (Esmo), l’amivantamab cible l’EGFR et le MET (récepteur tyrosine-kinase). La voie moléculaire MET permet aux cellules tumorales de contourner l’inhibition de l’EGFR, pouvant conduire à une progression rapide du cancer ou à une rechute. Testé en combinaison avec de l’immunothérapie et de la chimiothérapie, l’amivantamab présente un second avantage, selon le D^r Joey Martin, otorhinolaryngologiste et chirurgien cervicofacial à l’Institut Curie (Île-de-France) : « Le médicament induit une cytotoxicité tumorale dépendante des cellules immunitaires. » La mobilisation du système immunitaire, combinée au blocage de la prolifération tumorale, expliquerait l’action rapide du médicament, avec un taux de réponse autour de 45 %.

La forme injectable par voie sous-cutanée de l’amivantamab représente un progrès en raison d’une administration plus rapide et qui pourrait éviter les manifestations inflammatoires causées par une réponse immunitaire excessive (syndrome de libération de cytokines). Très grave, ce syndrome est parfois observé lors d’un traitement par immunothérapie intraveineuse. Autant de points qui devront être confirmés par l’étude de phase III en cours, OrigAMI-5.

Un dernier traitement éveille l’intérêt : le ficerafusp alfa, dont les résultats de phases II et III sont attendus en 2028. « Il interfère avec l’EGFR et neutralise une cytokine clé du microenvironnement tumoral, le TGF-β (transforming growth factor bêta) », précise Joey Martin. Cette neutralisation permet de lever une immunosuppression locale et d’améliorer l’efficacité du ciblage tumoral. Dans l’essai de phase I, en association avec le pembrolizumab, le traitement a permis d’observer des taux de réponse d’environ 54 %.

Vaccin et thérapies ciblées

Bien que son avancement reste encore préliminaire, le vaccin thérapeutique TG4050, développé par Transgene (entreprise biopharmaceutique française), a fait grand bruit lors de sa présentation en 2025. « Testé sur des patients présentant une maladie localement avancée, il est fabriqué à partir d’une biopsie de la tumeur réalisée pendant la résection chirurgicale », indique l’oncologue de l’Institut Gustave-Roussy. Une analyse des néoantigènes de la tumeur permet d’identifier 30 cibles spécifiques et de développer un vaccin personnalisé. « Dans l’étude de phase I randomisée, aucune récidive n’a été observée à 54 mois de suivi dans le bras ayant reçu le vaccin », expose Joey Martin.

D’autres thérapies attirent l’attention, encore à des stades préliminaires. C’est le cas des antibody-drug conjugates (ADC), délivrant un agent cytotoxique au sein des cellules cancéreuses. Un anticorps conjugué-médicament ciblant la nectine-4 (molécule d’adhérence des cellules surexprimée dans les carcinomes épidermoïdes ORL), combiné à une chimiothérapie, a montré des taux de réponse de 39 %, atteignant même 82 % pour ces cancers liés aux papillomavirus humains (HPV) induits. Le médicament débute son essai de phase II.

L’accent sur la prévention

Bien que le tabac et l’alcool demeurent des facteurs de risque majeurs, les infections à HPV sont responsables d’une forte progression des tumeurs malignes de la tête et du cou chez des patients jeunes non-fumeurs, en majorité pour la localisation oropharynx. La vaccination anti-HPV constitue donc un moyen de prévention efficace contre ces maladies. Afin de favoriser les diagnostics précoces, il est indispensable de conseiller à tout patient de consulter s’il présente des symptômes qui persistent au-delà de trois semaines. Pour de plus amples informations, la campagne de sensibilisation aux cancers ORL Rouge-gorge se tiendra du 30 mars au 4 avril prochain (campagnerougegorge.com).

Les techniques chirurgicales se modernisent 

Face à des cancers souvent délabrants, dont les traitements affectent des fonctions telles que la déglutition, la parole, la respiration, les autres champs thérapeutiques évoluent aussi rapidement. Les techniques chirurgicales se perfectionnent : de plus en plus d’opérations endoscopiques sont pratiquées en passant par la bouche. Les méthodes de reconstruction innovent également, comme en atteste le projet Bioface conduit par la P^re Agnès Dupret-Bories, professeure et chirurgienne au centre hospitalier universitaire de Toulouse (Haute-Garonne). Il vise à transformer les procédures de reconstruction grâce à l’utilisation de biomatériaux pour remplacer les lambeaux de tissus prélevés à d’autres endroits du corps.

La radiothérapie n’est pas en reste, comme l’illustrent les tests réalisés avec la technologie Flash, qui délivre une très forte dose en quelques millisecondes seulement. L’injection de nanoparticules dans la tumeur avant radiothérapie est également évaluée, ce qui permet aux rayons de produire un effet plus ciblé.

Tous ces traitements visent un objectif commun : mieux soigner, tout en réduisant les effets indésirables et les séquelles souvent très lourds dont souffrent les patients en oncologie ORL.

À retenir

• Les immunothérapies, jusqu’alors réservées aux stades métastatiques ou aux récurrences non opérables, ont prouvé un bénéfice quand elles sont administrées en traitement de première intention en péri-opératoire.
• Ce changement de paradigme pourrait entrer très rapidement dans la pratique clinique. Il concerne le pembrolizumab et le nivolumab.
• Les anticorps bispécifiques, nouvelle classe médicamenteuse, offrent de grands espoirs contre les cancers ORL métastatiques ou en récurrence non opérable. Trois sont à l’étude : le petosemtamab, l’amivantamab et le ficerafusp alfa.
• Bien que très préliminaire, le vaccin thérapeutique TG4050 présente d’excellents résultats.
• Des progrès sont aussi notables pour les techniques de chirurgie et de radiothérapie.