Cancer des voies biliaires : Tibsovo enrichit l’arsenal thérapeutique

Indications

Tibsovo est indiqué dans le traitement des patients adultes : 

• présentant une leucémie aiguë myéloïde nouvellement diagnostiquée avec une mutation de l’isocitrate déshydrogénase 1 (IDH1) R132, non éligibles à la chimiothérapie d’induction standard, en association avec l’azacitidine.
• atteint d’un cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique avec une mutation IDH1 R132 et précédemment pris en charge avec au moins une ligne de traitement systémique.

Mode d’action

L’ivosidénib est un inhibiteur de la forme mutée de l’enzyme IDH1. Celle-ci convertit l’α-cétoglutarate (α-CG) en 2-hydroxyglutarate (2-HG) qui bloque la différenciation cellulaire et favorise la tumorogenèse dans les tumeurs malignes hématologiques et non hématologiques. Le mécanisme d’action de l’ivosidénib, au-delà de sa capacité à réduire le 2-HG et à restaurer la différenciation cellulaire, n’est pas complètement élucidé dans toutes les indications.

Posologie

Leucémie aiguë myéloïde : la dose recommandée est de 500 mg d’ivosidénib (2 comprimés de 250 mg) par voie orale 1 fois par jour. Le traitement doit être commencé au jour 1 du cycle 1 en association avec l’azacitidine à 75 mg/m² de surface corporelle, par voie intraveineuse ou sous-cutanée, 1 fois par jour aux jours 1 à 7 de chaque cycle de 28 jours.

Cholangiocarcinome : la dose recommandée est de 500 mg d’ivosidénib (2 comprimés de 250 mg) par voie orale 1 fois par jour.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients, administration concomitante d’inducteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A4 ou de dabigatran, syndrome du QT long congénital, antécédent familial de mort subite ou d’arythmie ventriculaire polymorphe, intervalle QT/QTc supérieur à 500 ms quelle que soit la méthode de correction.

Grossesse et allaitement

Tibsovo n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez la femme en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Tibsovo et durant au moins 1 mois après l’administration de la dernière dose. Il n’existe aucune donnée sur l’effet de l’ivosidénib sur la fertilité chez l’humain.

Effets indésirables

• Leucémie aiguë myéloïde : vomissements, neutropénie, thrombopénie, allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme, insomnie. Les effets indésirables graves les plus fréquents sont le syndrome de différenciation et la thrombopénie.
• Cholangiocarcinome : fatigue, nausées, douleur abdominale, diarrhée, appétit diminué, ascite, vomissements, anémie et rash. Les effets indésirables graves les plus fréquents sont l’ascite, l’hyperbilirubinémie et l’ictère cholestatique.

Interactions médicamenteuses

L’ivosidénib peut diminuer la concentration systémique des contraceptifs hormonaux et, par conséquent, il est recommandé d’utiliser de façon concomitante une méthode de contraception de type barrière.

Les inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine, millepertuis) sont susceptibles de diminuer la concentration plasmatique de l’ivosidénib.

Les inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 font augmenter la concentration plasmatique de l’ivosidénib et cela peut accroître le risque d’allongement de l’intervalle QTc (inhibiteurs modérés : aprépitant, ciclosporine, diltiazem, érythromycine, fluconazole, pamplemousse entier et en jus, isavuconazole, vérapamil ; inhibiteurs puissants : clarithromycine, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, ritonavir, voriconazole).

L’ivosidénib inhibe la glycoprotéine P (P-gp) et a le potentiel d’induire la P-gp. Par conséquent, il peut modifier l’exposition systémique aux principes actifs qui sont principalement transportés par la P-gp. Il est susceptible d’augmenter l’exposition systémique aux substrats de l’OAT3 ou de l’OATP1B1/1B3 ; de ce fait, l’administration concomitante de substrats de l’OAT3 (tels que la benzylpénicilline et le furosémide) ou de substrats sensibles de l’OATP1B1/1B3 (atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine, par exemple) doit être évitée.

L’ivosidénib peut diminuer l’exposition systémique aux substrats du CYP3A4 (ciclosporine, évérolimus, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus, tacrolimus), du CYP2B6 (cyclophosphamide, ifosfamide, méthadone), du CYP2C8 (paclitaxel, pioglitazone, répaglinide), du CYP2C9 (phénytoïne, warfarine) et du CYP2C19 (oméprazole).

Le principe actif de Tibsovo a la capacité d’induire les uridines diphospho-glucuronosyltransférases (UGT) et il peut, par conséquent, réduire l’exposition systémique aux substrats de ces enzymes (par exemple, la lamotrigine et le raltégravir).

Surveillance particulière

Avant de commencer le traitement par Tibsovo, la mutation de l’IDH1 R132 doit être confirmée au moyen d’un test diagnostique approprié.

Il convient de réaliser un électrocardiogramme (ECG) avant l’instauration du traitement. L’intervalle QT corrigé (QTc) de la fréquence cardiaque doit être inférieur à 450 ms avant la mise en place du traitement. Un ECG doit être réalisé au moins 1 fois par semaine pendant les 3 premières semaines de traitement, puis mensuellement par la suite si l’intervalle QTc reste inférieur ou égal à 480 ms. Il est nécessaire d’informer les patients du risque d’allongement de l’intervalle QT, des signes et symptômes associés (palpitation, sensation vertigineuse, syncope, voire arrêt cardiaque).

La numération formule sanguine complète et la biochimie sanguine doivent être évaluées avant l’instauration du traitement, au moins 1 fois par semaine pendant le 1^er mois de traitement, 1 fois toutes les 2 semaines pendant le 2^e mois de traitement et à chaque consultation médicale si la présence de signes cliniques le justifie.

Tibsovo doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique ou rénale sévère, ainsi que chez ceux présentant des troubles héréditaires rares tels que l’intolérance au galactose, le déficit total en lactase ou la malabsorption du glucose-galactose.

Il est nécessaire d’orienter vers le médecin en cas de survenue des symptômes du syndrome de différenciation chez les patients ayant une leucémie aiguë myéloïde : leucocytose non-infectieuse, œdème périphérique, fièvre, dyspnée, épanchement pleural, hypotension, hypoxie, œdème pulmonaire, pneumopathie inflammatoire, épanchement péricardique, rash, surcharge liquidienne, syndrome de lyse tumorale et créatinine augmentée.

Conservation

Conserver le flacon fermé à l’abri de l’humidité.

Dites-le au patient

• Si une dose est oubliée, les comprimés doivent être pris dès que possible dans les 12 heures suivant la dose oubliée. Il ne faut pas enchaîner deux doses en moins de 12 heures.
• Si une dose est vomie, aucun comprimé ne doit être pris en remplacement. Le traitement se poursuit normalement le jour suivant.
• Les comprimés doivent être pris 1 fois par jour à peu près à chaque fois à la même heure. Les patients ne doivent pas manger dans les 2 heures qui précèdent ni dans l’heure qui suit la prise des comprimés. Ils sont à avaler entiers avec de l’eau.
• Le patient doit être informé qu’il faut éviter de consommer du pamplemousse entier ou en jus pendant le traitement.
• Les femmes en âge de procréer et les hommes ayant des partenaires en âge de le faire doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Tibsovo et durant au moins 1 mois après l’administration de la dernière dose.

L’avis de la HAS

• Leucémie aiguë myéloïde : avis favorable au remboursement dans la même indication que l’autorisation de mise sur le marché, avec un service médical important et une amélioration du service médical modérée. La population cible est estimée à environ 250 patients par an.
• Cholangiocarcinome : la prise en charge est limitée aux patients présentant un cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique avec une mutation IDH1 R132 qui a progressé après au moins une ligne de traitement systémique et non éligibles à une chimiothérapie par Folfox, avec un service médical modéré et une amélioration du service médical mineure. La population cible est estimée à un maximum de 100 patients par an.

Délivrance

• Liste I, médicament orphelin.
• Médicament à prescription hospitalière réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie et aux médecins compétents en cancérologie ou en maladies du sang. Traitement nécessitant une surveillance particulière.

Fiche technique

Tibsovo comprimé pelliculé 250 mg, boîte de 1 flacon de 60 comprimés, remb. SS à 100 %, 11 325,40 €, CIP : 34009 302 715 9 9.

Les prix sont mentionnés hors honoraires de dispensation.

Servier : 01 55 72 60 00

Le cholangiocarcinome

Les cholangiocarcinomes ou cancers des voies biliaires, qui représentent la seconde forme de cancer du foie après le carcinome hépatocellulaire, sont une tumeur primitive qui se développe à partir des voies biliaires. Le sex-ratio de 2 indique une prédominance masculine. L’âge moyen au moment du diagnostic est de 72 ans chez l’homme et de 78 ans chez la femme.

Qu’est-ce que c’est ?

Les cholangiocarcinomes se développent à partir des cholangiocytes, cellules biliaires qui tapissent la paroi des voies biliaires, ces dernières permettant l’excrétion de la bile du foie vers le duodénum. On distingue les cholangiocarcinomes intrahépatiques, lorsque la tumeur touche les canaux biliaires situés à l’intérieur du foie, les cholangiocarcinomes extrahépatiques, lorsque la tumeur se situe entre le foie et le duodénum (cholangiocarcinomes périhilaires et distaux), et les adénocarcinomes de la vésicule biliaire. Les cholangiocarcinomes compliquent généralement des pathologiques sous-jacentes, chroniques ou congénitales : du foie (hépatite, cirrhose, syndrome métabolique, etc.), pour les formes intrahépatiques, et des voies biliaires (maladies inflammatoires chroniques des voies biliaires, parasitose chronique, lithiase biliaire, par exemple), pour les formes extrahépatiques. Les symptômes des formes intrahépatiques sont peu spécifiques (amaigrissement inexpliqué, asthénie, douleurs abdominales, notamment) et apparaissent souvent tardivement, ce qui retarde le diagnostic et assombrit le pronostic. Les cholangiocarcinomes extrahépatiques, de meilleur pronostic, se manifestent par un ictère, un prurit généralisé, des selles claires et des urines foncées. Les adénocarcinomes de la vésicule biliaire ont une évolution défavorable du fait d’un diagnostic souvent tardif.

Quelles altérations génomiques ?

Les cholangiocarcinomes sont associés à des altérations génomiques relativement spécifiques de la localisation anatomique de la tumeur. Les fusions et réarrangements du gène du récepteur au facteur de croissance des fibroblastes de type 2 (FGFR-2), ainsi que les mutations des gènes de l’isocitrate déshydrogénase 1 et 2 (IDH1 et 2) sont essentiellement retrouvés dans les cholangiocarcinomes intrahépatiques. 

Par Delphine Guilloux